Компания Roche делает «рискованный шаг», инвестируя 20 миллионов долларов в разработку антитело-деградаторов белков от компании C4T.

Компания Roche присоединилась к своим конкурентам из числа крупных фармацевтических компаний в развивающейся области конъюгатов антител с деградаторами (DAC), выплатив C4 Therapeutics 20 миллионов долларов авансом и обязавшись выплатить более 1 миллиарда долларов в виде поэтапных выплат в рамках партнерства по двум онкологическим направлениям.

DAC находятся на стыке конъюгатов антител с лекарственными препаратами (ADC) и целевых деградаторов белков (TPD). Как и ADC, DAC содержат полезные нагрузки, соединенные с целевыми антителами посредством линкеров. В обоих случаях конструкция позволяет осуществлять целевую доставку полезной нагрузки в клетки, экспрессирующие определенные рецепторы. Разница заключается в том, что DAC переносят TPD, а не цитотоксические химиотерапевтические препараты, для деградации белков, включая недоступные для лекарственного воздействия мишени.

Компания Roche воодушевлена потенциалом DAC в преодолении проблем терапевтического окна и резистентности, связанных с лекарственными препаратами ADC, сообщила изданию Fierce Барбара Люкель, доктор философии, руководитель глобального направления исследовательских технологий компании. DAC уничтожают раковые клетки посредством целенаправленной деградации белков, а не за счет широкой цитотоксичности ADC, и поэтому с меньшей вероятностью могут вызывать токсичность или приводить к развитию лекарственной резистентности.

В рамках сотрудничества компания Roche выберет и разработает антитела против двух нераскрытых мишеней в раковых клетках, а компания C4T будет использовать свою платформу Torpedo для разработки деградирующих полезных нагрузок. Затем Roche конъюгирует свои антитела с деградирующими полезными нагрузками C4T и будет продвигать полученные кандидаты DAC через доклинические исследования и далее. Соглашение включает опцию добавления третьей мишени.

Партнеры пока не раскрыли целевые объекты, но генеральный директор C4T Эндрю Хирш обсудил с Fierce типы целевых объектов, которые подходят для применения DAC. По словам Хирша, использование антитела для направленного воздействия на определенные типы тканей полезно при взаимодействии с целевыми объектами, вызывающими опасения по поводу токсичности. Для других целевых объектов антитело может выполнять двойную функцию: доставлять полезную нагрузку и одновременно вызывать желаемые эффекты за счет взаимодействия с рецептором.

Эти потенциальные преимущества достигаются ценой сложности. Конъюгаты антител с лекарственными препаратами (ADC) жизнеспособны, поскольку полезные нагрузки настолько эффективны, что к каждому антителу необходимо присоединить лишь несколько молекул, сохраняя возможности направленного действия и избегая таких проблем, как агрегация. Хотя деградаторы белков более эффективны, чем многие лекарственные препараты, для них может потребоваться более высокое соотношение загрузки, чем для ADC.

Тем не менее, компания Roche готова справиться с этой сложной задачей.

«Мы считаем, что необходимо осваивать более сложные методы», — сказал Люкель. «Иногда в биологии возникают сложности, и в результате мы получаем более традиционную, небольшую молекулу. Но все чаще нам нужно осваивать потенциально более сложные методы, связывая более крупную малую молекулу с антителом».

Сегодняшняя сделка расширяет давние отношения Roche с C4T, которая объявила о сотрудничестве со швейцарским производителем лекарств, когда вышла из режима скрытой разработки в 2016 году. Хотя за последнее десятилетие партнерство претерпело изменения, включая прекращение действия актива, связанного с EGFR, Roche и C4T продолжали сотрудничать в рамках традиционных терапевтических директив.

Люкель, который был руководителем проекта по развитию бизнеса в рамках первоначальной сделки с C4T, сказал, что решение Roche сотрудничать с биотехнологической компанией в 2016 году, основываясь лишь на эксперименте на мышах, было «шагом веры». По словам Люкеля, Roche сейчас делает еще один шаг веры, хотя на этот раз риск основан на доверии и знаниях, накопленных за десятилетие работы с C4T.

Конкуренты Roche проявили интерес к технологии DAC, включая возможности C4T. В 2023 году Merck & Co. заплатила 10 миллионов долларов за партнерство с C4T, получив эксклюзивные права на DAC в отношении одной целевой компании и опционы еще на три. Однако в ноябре прошлого года Merck расторгла сделку, положив конец надеждам C4T на получение 600 миллионов долларов в виде поэтапных выплат, связанных с первоначальной целевой компанией.

В 2023 году компания Bristol Myers Squibb заплатила Orum Therapeutics 100 миллионов долларов авансом за ORM-6151, препарат, содержащий антитело против CD33, которое доставляет деградатор GSPT1. Теперь переименованный в BMS-986497, этот препарат находится на первой фазе клинических испытаний при лечении рака крови, острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома. Компания Orum, которая в 2024 году заключила партнерское соглашение с Vertex, в декабре привлекла 100 миллионов долларов для финансирования своей внутренней разработки препаратов на основе DAC.

Компания Seagen, ныне входящая в состав Pfizer, в 2023 году заплатила Nurix Therapeutics 60 миллионов долларов за партнерство в разработке DAC. Pfizer сохранила это сотрудничество после приобретения Seagen, и в портфеле разработок Nurix оно указано как проект на стадии исследования. Хотя большинство DAC нацелены на лечение рака, внутренние исследовательские группы Nurix изучают этот метод при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях.

Источник: www.fiercebiotech.com