За пределами секвенирования: создание следующего поколения платформ структурной геномики

Комментарий предоставлен Клодом Э. Гагна, доктором философии, профессором кафедры биологических и химических наук Нью-Йоркского технологического института.

31 июля 2026 г. | Более трех десятилетий геномика основывалась на простой, но чрезвычайно успешной предпосылке: биологическая информация закодирована в нуклеотидной последовательности. Достижения в технологиях секвенирования, сборке генома, аннотации, анализе вариантов и вычислительной биологии изменили наше понимание генов и геномов. Однако, на мой взгляд, становится все труднее игнорировать важную реальность. ДНК и РНК — это не просто хранилища информации о последовательности. Это динамические молекулы, способные принимать альтернативные и многоцепочечные конформации, которые влияют на регуляцию генов, стабильность генома, клеточные функции и заболевания.

Научное значение этих необычных, неканонических структур нуклеиновых кислот больше не вызывает сомнений. Исследования связали G-квадруплексы, i-мотивы, левозакрученную Z-ДНК, триплексные структуры, РНК-G-квадруплексы, R-петли и структурированные конформации РНК с регуляцией транскрипции, организацией хроматина, репарацией ДНК, динамикой репликации и геномной нестабильностью. Эти структуры все чаще признаются факторами, способствующими как нормальной клеточной функции, так и развитию заболеваний человека.

Несмотря на эти достижения, структурная геномика остается в значительной степени недоступной для многих исследователей. Проблема заключается не в отсутствии алгоритмов прогнозирования. В этой области создан впечатляющий набор вычислительных инструментов прогнозирования, способных выявлять потенциальные неканонические конформации ДНК и РНК в генах и геномах. Сложность состоит в том, что эти инструменты часто работают независимо, используют разные системы оценки, требуют специальных вычислительных знаний и выдают результаты, которые трудно сравнивать или интерпретировать.

Я непосредственно столкнулся с этой проблемой при разработке рабочих процессов анализа генома с учетом структуры. Отдельные инструменты часто очень хорошо отвечают на узкие вопросы, но более широкий биологический вопрос обычно требует интеграции. Исследователь может хотеть знать не просто, существует ли предсказанная структура. Более полезным вопросом является то, где она находится внутри гена, как она связана с регуляторными элементами или мутациями и различается ли она между нормальными и измененными последовательностями.

Эта ситуация напоминает ранние годы самой геномики. До появления интегрированных браузеров генома, стандартизированных баз данных и удобных аналитических платформ геномные данные часто были разрознены по специализированным ресурсам. В конечном итоге успех геномики зависел не только от научных открытий, но и от практических программных экосистем, которые сделали сложные данные доступными для широкого научного сообщества. Я считаю, что структурная геномика сейчас находится на аналогичном перепутье.

Практические последствия становятся все более очевидными в исследованиях, посвященных конкретным заболеваниям. Рассмотрим, например, исследователя рака, изучающего гены BRCA1 или BRCA2. Традиционный канонический геномный анализ выявляет мутации, регуляторные элементы и паттерны экспрессии. Подход, учитывающий структуру, может дополнительно выявить регионы, которые, как предполагается, образуют G-квадруплексы, Z-ДНК, триплексную ДНК или R-петли, которые могут влиять на геномную стабильность и регуляцию генов, обеспечивая более полное представление о генах, связанных с заболеваниями. Следующий крупный прорыв может произойти не за счет создания еще одного алгоритма прогнозирования. Вместо этого он может быть достигнут благодаря интегрированным платформам структурной геномики, которые объединяют прогнозирование, визуализацию, аннотирование, сравнение и интерпретацию в единой среде.

Исследователям все чаще требуется возможность одновременного анализа генов в нескольких измерениях. Современный геномный рабочий процесс должен не просто идентифицировать кодирующие области, регуляторные элементы, варианты и паттерны экспрессии. Он также должен предоставлять информацию о структурной предрасположенности. Исследователи должны иметь возможность визуализировать, где находятся предсказанные G-квадруплексы, Z-ДНК-регионы, последовательности, образующие триплексы, R-петли и структурированные РНК-элементы относительно промоторов, энхансеров, сайтов сплайсинга, горячих точек мутаций и вариантов, связанных с заболеваниями.

Не менее важно продолжать разработку методов, улучшающих наше понимание того, как разнообразные структурные особенности могут влиять на функцию и регуляцию генов. Биологические системы редко функционируют посредством одного единственного регуляторного механизма. Геномный регион может содержать перекрывающиеся сигналы последовательности, эпигенетические модификации, сайты связывания белков и структурные особенности, которые в совокупности влияют на поведение генов. Поэтому будущие платформы структурной геномики должны функционировать как интегративные среды, а не как изолированные инструменты прогнозирования.

Искусственный интеллект, вероятно, сыграет важную роль в этом переходе. Модели машинного обучения становятся все более способными распознавать сложные регуляторные паттерны в больших массивах геномных данных. Базовые модели, обученные на геномной информации, в конечном итоге могут включать структурные особенности наряду с сигналами, основанными на последовательности, что позволит делать более полные прогнозы функций генов, регуляторной активности и предрасположенности к заболеваниям. Появление базовых геномных моделей еще больше подчеркивает эту возможность. Будущие геномные системы ИИ могут включать структурные особенности наряду с данными о последовательности, эпигенетике, транскрипции и регуляции. Таким образом, структурная геномика представляет собой потенциально важный источник биологического контекста для прогностического моделирования и геномной интерпретации.

Однако для успешного внедрения искусственного интеллекта требуется нечто большее, чем просто способность к прогнозированию. Исследователям необходимы удобные инструменты прогнозирования, прозрачность, интерпретируемость и уверенность в результатах. Прогнозы, основанные на принципе «черного ящика», вряд ли получат широкое распространение, если пользователи не смогут понять, как генерируются прогнозы и как они соотносятся с устоявшимися биологическими знаниями. Поэтому будущие платформы должны сбалансировать автоматизацию и интерпретируемость.

Визуализация представляет собой еще одну важнейшую область исследований. Структурная геномика по своей природе пространственная. Ученым необходимы интуитивно понятные методы для изучения структурных особенностей внутри генов и в геномных ландшафтах. Интерактивные инструменты визуализации, объединяющие последовательности, аннотации, структурные прогнозы и экспериментальные данные, могут повысить продуктивность исследований и научное понимание. Последствия выходят за рамки фундаментальных исследований. Структурная геномика может повлиять на трансляционную медицину, разработку лекарств, биотехнологии и оценку геномных рисков. Неканонические структуры нуклеиновых кислот все чаще исследуются в качестве терапевтических мишеней, биомаркеров и факторов, определяющих геномную нестабильность. По мере развития этих приложений исследователям потребуются платформы, способные преобразовывать структурную информацию в практические биологические выводы.

Образование представляет собой еще одну важную возможность. Большинство студентов изучают ДНК в основном как правостороннюю двойную спираль (т.е., B-ДНК), а РНК — как молекулу-посредника. Будущие образовательные инструменты могли бы помочь студентам визуализировать невероятно динамичное структурное поведение нуклеиновых кислот и побудить их рассматривать геномы не только как последовательности, но и как структурные системы.

Будущее геномики почти наверняка будет связано с более тесной интеграцией последовательности, структуры, функции и заболеваний. Достижения в области искусственного интеллекта, облачных вычислений, геномной визуализации и крупномасштабной интеграции данных создают возможности для превращения структурной геномики из специализированной дисциплины в рутинный компонент биологических исследований. Научная основа уже заложена. Биологическая значимость неканонических структур нуклеиновых кислот все больше подтверждается экспериментальными и вычислительными данными. Остается лишь разработка надежных, ориентированных на пользователя вычислительных экосистем, которые позволят интегрировать структурную информацию в повседневный геномный анализ.

Следующее десятилетие геномики может определяться не только тем, что кодируют геномы, но и тем, как интерпретируется и применяется их структурный потенциал. Более глубокое понимание взаимосвязей между последовательностью, структурой, регуляцией и организацией генома в конечном итоге может дать более полную картину геномной биологии. По мере того, как эта область выходит за рамки одной лишь последовательности, структурная геномика готова стать важным компонентом биологических открытий, исследований старения, трансляционной медицины, биотехнологии и прецизионной геномики.

Клод Э. Гагна , доктор философии, — профессор биологических наук в Нью-Йоркском технологическом институте. Более трех десятилетий его исследования сосредоточены на молекулярной биологии, геномике и неканонических структурах ДНК и РНК. В своих работах он изучает, как конформация нуклеиновых кислот влияет на регуляцию генов, стабильность генома и развитие заболеваний. С ним можно связаться по адресу [email protected] или [email protected] .

Источник: www.bio-itworld.com