Практически автономный химик на основе искусственного интеллекта улучшает сложную реакцию в медицинской химии | OpenAI

В ходе исследования с использованием фермента Maria от Molecule.one было обнаружено удивительное свойство добавки GPT-5.4 повышать выход реакции Чан-Лама более чем для 80% протестированных субстратов.

Прочитайте статью

• Почему проблема химии важна
• Подключение GPT-5.4 к Maria AI и Lab
• Что мы обнаружили
• Ограничения
• Готовность
• Что дальше?

Оглавление

• Почему проблема химии важна
• Подключение GPT-5.4 к Maria AI и Lab
• Что мы обнаружили
• Ограничения
• Готовность
• Что дальше?

Работа OpenAI в науке мотивирована простой верой: передовой ИИ может стать мощным партнером для ученых, помогая им исследовать больше идей, связывать отдаленные концепции, разрабатывать более эффективные эксперименты и ускорять открытия, приносящие пользу человечеству. Мы уже поделились первыми примерами моделей, способствующих получению новых результатов в математике, включая работу над проблемой единичного расстояния , в теоретической физике, благодаря новому результату об амплитудах глюонов , и в биологии, где GPT-5 помог снизить стоимость бесклеточного синтеза белка в автоматизированной лаборатории. Мы также представили GPT-Rosalind , специально разработанную модель для поддержки исследований в области биологических наук и рабочих процессов разработки лекарств.

Этот проект расширяет эту траекторию на медицинскую химию, где прогресс нельзя измерить одними лишь рассуждениями. Гипотеза должна работать в лаборатории с реальными молекулами, приборами и экспериментальным шумом. Работая с Molecule.one (открывается в новом окне) , мы подключили GPT-5.4 к Maria — агентному химическому ИИ, интегрированному с высокопроизводительной лабораторией для автономных исследований, — и поставили перед ним открытую цель: улучшить один из нескольких важных классов реакций. Система генерировала исследовательские предложения, разрабатывала и проводила эксперименты, анализировала экспериментальные данные и предлагала последующие эксперименты. Люди оставались в процессе, разрабатывая подсказки для управления и оценки, а также выбирая предложения для проверки. Они также вносили ограниченные корректировки в планы экспериментов, помогали с основными лабораторными операциями и независимо подтверждали конечный результат.

Наиболее перспективное предложение, OAI-M1-03, было сосредоточено на сложной, но полезной версии реакции Чан-Лама, которую химики используют для образования углерод-азотных связей. Исходя из открытой цели улучшения реакции Чан-Лама для технологической химии, GPT-5.4 независимо определил первичные сульфонамиды как сложный, высокоценный класс субстратов и предположил, что мягкие окислители, включая TEMPO, могут улучшить реакцию.

В ходе двух циклов экспериментов в лаборатории Марии эта идея привела к значительному улучшению. В оптимизированных условиях измеренные выходы улучшились для 88% протестированных бороновых кислот и 83% сульфонамидов. Средний выход вырос с 16,6% до 25,2%, а доля реакций с выходом выше 30% увеличилась с 15,6% до 37,5%. Затем химики-исследователи повторили репрезентативные реакции в лабораторном масштабе. Эти эксперименты подтвердили результаты, полученные в микролитровом масштабе, показав более высокие выходы для 11 из 14 пар субстратов, причем в большинстве случаев увеличение составило более чем в два раза. Это важно, поскольку химикам-фармацевтам нужны реакции, которые работают не только в микролитровых скрининговых экспериментах, но и в практических лабораторных процессах, используемых при разработке лекарств.

Улучшения в этой области медицинской химии особенно важны, поскольку синтез часто является основным узким местом в разработке лекарств: ученые могут тестировать только те молекулы, которые они могут синтезировать или получить иным способом. Сульфонамидная группа встречается в лекарствах широкого спектра терапевтических областей, включая противораковые препараты, противомикробные средства и диуретики, однако реакция Чан-Лама с первичными сульфонамидами и борными кислотами исторически давала низкие выходы. Повышение надежности этой формы реакции могло бы предоставить химикам-фармацевтам более широкий и практичный способ получения и исследования потенциально полезных молекул.

Хотя это пока предварительный результат, он представляет собой еще один конкретный пример более широкого направления, в котором мы работаем: системы искусственного интеллекта, которые могут стать ценными партнерами ученых на многих этапах исследовательского цикла. Модель проанализировала литературу, предложила неожиданную идею, помогла разработать и проанализировать эксперименты и пришла к научному выводу, который могли бы оценить химики-люди.

Лаборатория Марии: специализированная высокопроизводительная лаборатория Molecule.one, в которой было проведено 10 080 реакций в OAI-M1-03.

Почему проблема химии важна

Органическая химия лежит в основе всех лекарственных препаратов на основе малых молекул, а также продуктов в сельском хозяйстве, электронике и материаловедении. Реакция особенно полезна, когда она позволяет надежно образовывать один и тот же тип химической связи во многих различных исходных материалах. Когда реакции дают низкий выход или слишком много нежелательных побочных продуктов, химикам, возможно, придется отказаться от перспективных молекул или потратить значительное время на разработку другого пути синтеза. Это делает синтез серьезным препятствием в разработке лекарств: ученые, как правило, могут тестировать только те молекулы, которые они могут синтезировать или получить иным способом.

Реакция Чан-Лама полезна в медицинской химии, поскольку она образует углерод-азотные связи, которые часто встречаются в лекарственных препаратах. Однако эта реакция работает не одинаково хорошо для всех классов молекул. В частности, реакция сочетания первичных сульфонамидов с борными кислотами исторически давала низкие выходы. Сульфонамиды — важное семейство молекул, встречающихся в лекарственных препаратах, используемых в онкологии и инфекционных заболеваниях. Повышение надежности этой реакции могло бы предоставить химикам-фармацевтам более широкий и практичный способ получения и исследования потенциально полезных молекул.

Подключение GPT-5.4 к Maria AI и Lab

Объединенная система сочетала в себе взаимодополняющие возможности. Задания, написанные учеными, работающими с Maria AI, использовались совместно с GPT-5.4 в рамках единого программного обеспечения для генерации и ранжирования тысяч возможных исследовательских предложений. Химики-исследователи проанализировали небольшую подгруппу предложений, получивших наивысший рейтинг по версии системы, и отобрали четыре для лабораторных испытаний. Затем Maria AI перевела выбранные высокоуровневые планы в подробные лабораторные инструкции, провела тысячи высокопроизводительных экспериментов, проанализировала исходные данные и вернула структурированные результаты в GPT-5.4.

Одно из четырех отобранных предложений, OAI-M1-03, предлагало использовать мягкие окислители, такие как TEMPO, для улучшения эффективности реакции Чан-Лама при синтезе сульфонамидов. Химики сочли это предложение неожиданным и интересным. Подробные результаты исследования OAI-M1-03 мы приводим в этом посте в блоге и в статье (открывается в новом окне) .

Затем Мария использовала окончательный вариант исследовательского проекта для создания экспериментальных сеток с небольшими корректировками, внесенными человеком. Самая существенная корректировка заключалась в том, чтобы избежать использования диметилсульфоксида (ДМСО) в качестве растворителя, поскольку химики опасались, что он может вступать в реакцию с более сильными окислителями, используемыми в качестве сравнительных образцов.

Весь процесс занял три месяца, начиная с первого запроса 4 марта и заканчивая предоставлением результатов OAI-M1-03 независимым экспертам 4 июня.

Мы описываем этот рабочий процесс как почти автономный, но не полностью автономный, поскольку химики-люди по-прежнему принимали важные решения на протяжении всего процесса. Модель предлагала ключевые исследовательские идеи, в то время как химики-люди обеспечивали общее руководство и принимали решения, корректировали экспериментальные детали, помогали готовить лабораторные расходные материалы и реагенты, а также повторяли ключевые эксперименты вручную.

Что мы обнаружили

OAI-M1-03 определил TEMPO как полезную добавку для первичной реакции Чан-Лама с сульфонамидами, изученной в данном исследовании. В оптимизированных условиях реакция улучшилась в двух направлениях: средний выход увеличился, и большее количество комбинаций субстратов достигло практически полезных выходов.

За два цикла Мария провела в общей сложности 10 080 реакций — больше, чем химик, проводящий по три реакции каждый день, за десятилетие. Такой масштаб имел значение, потому что результаты химических реакций могут быть обманчивыми, если они проверены лишь на нескольких примерах. Реакция может выглядеть многообещающей на одной паре исходных материалов, но потерпеть неудачу на более широком наборе молекул. Тысячи реакций позволили идентифицировать TEMPO среди десяти протестированных окислителей, увидеть повторение эффекта при различных комбинациях и определить его ограничения.

После анализа данных первого этапа система предложила более целенаправленный второй этап экспериментов для проверки последующих гипотез. Одним из полезных результатов стало то, что TEMPO можно заменить гораздо более дешевым аналогом, 4-гидрокси-TEMPO, с незначительной потерей эффективности.

Полученные результаты подтвердились и за пределами микролитрового масштаба скрининга, проводимого лабораторией Марии. Химики вручную воспроизвели репрезентативные реакции в лабораторных условиях и наблюдали увеличение выхода для 11 из 14 пар субстратов; для восьми пар увеличение было более чем в два раза больше. Воспроизведение результатов имеет значение, поскольку эксперименты в очень малом масштабе иногда могут приводить к появлению артефактов, которые исчезают в большем масштабе. Проверка в лабораторных условиях также является обычной практикой перед публикацией результатов исследований в научном журнале.

TEMPO улучшает формирование продукта в лабораторных условиях.

Четыре независимых эксперта-химика рассмотрели препринт, описывающий OAI-M1-03. Их оценки подтвердили наше мнение о том, что результат является новым и заслуживает того, чтобы им поделиться с научным сообществом. Более строгая проверка состоится позже: смогут ли независимые лаборатории воспроизвести результат и сочтут ли химики его полезным для более широкого круга молекул.

Из трех других предложений, сгенерированных GPT-5.4 и протестированных Марией в течение трехмесячного периода, OAI-M1-02 и OAI-M1-04 были экспериментально подтверждены в лаборатории Марии, в то время как OAI-M1-01 был опровергнут. Анализ этих результатов продолжается.

Ограничения

Эта работа показывает, что модель может внести полезный вклад в органическую химию. Она сделала больше, чем просто обобщила литературу или предложила разовый эксперимент: она выдвинула конкретную, неожиданную гипотезу и представила её на рассмотрение людям, разработала эксперименты, интерпретировала экспериментальные данные и разработала последующие эксперименты.

Это не доказывает, что ИИ может самостоятельно провести всю программу химических исследований от начала до конца. Человеческое суждение по-прежнему имеет решающее значение, а рабочий процесс зависит от специализированной высокопроизводительной инфраструктуры. Это также не подтверждает, что данный метод будет применим к другим реакциям сочетания, другим классам субстратов или условиям производства.

Оценка выхода продукта была получена с помощью высокопроизводительной платформы, а лабораторная проверка охватила 14 репрезентативных пар субстратов. Необходимы дальнейшие исследования для характеристики механизма реакции, определения области применения субстратов, измерения эффективности в различных лабораторных условиях и независимого воспроизведения результатов.

Готовность

Возможности химии требуют осторожного подхода, поскольку те же инструменты, которые могут использоваться в медицине и материаловении, могут быть также использованы не по назначению. Мы намеренно ограничили эту работу решением реальной проблемы медицинской химии: улучшением известной реакции сочетания, используемой для создания молекул, подобных лекарственным препаратам. Эксперименты не включали токсины, химическое оружие или запросы на разработку вредных соединений. Эти результаты не следует рассматривать как доказательство того, что система может помочь в таких вредных областях применения. Проект не проверял и не демонстрировал этого.

В рамках нашей системы обеспечения готовности мы оцениваем и снижаем возникающие риски, связанные с возможностями передовых моделей , включая риски, относящиеся к химической и биологической областям. Модель, использованная в этой работе, уже прошла соответствующие оценки в Институте безопасности ИИ Великобритании, и система была разработана таким образом, чтобы отклонять запросы, ориентированные на вредоносные приложения. Экспериментальный рабочий процесс добавил еще один уровень контроля: химики-люди отбирали, какие предложения попадают в лабораторию, рассматривали планы экспериментов и сохраняли контроль над физической инфраструктурой.

Мы считаем, что это ответственный подход к изучению потенциала ИИ в экспериментальной химии: выбор проблемной области с очевидной научной ценностью, сочетание мер защиты на уровне модели с экспертным надзором и оценка системы посредством ограниченных физических экспериментов. По мере совершенствования этих возможностей мы будем продолжать оценивать возникающие риски, усиливать меры защиты и четко определять, что результат подразумевает, а что нет.

Что дальше?

Следующие шаги носят научный характер: тестирование более широкого спектра исходных материалов, исследование причин улучшения реакции добавками, определение областей, где эффект проявляется, а где нет, и обеспечение независимого воспроизведения результатов. В совокупности эти исследования определят, насколько широко может применяться этот метод и насколько он полезен в практических рабочих процессах медицинской химии.

Наша долгосрочная цель — сделать системы искусственного интеллекта надежными научными партнерами, которые помогут исследователям выдвигать гипотезы, разрабатывать эксперименты, интерпретировать результаты и решать, что тестировать дальше, оставаясь при этом на основе экспертной оценки, надежных измерений и строгих мер безопасности. Органическая химия — особенно перспективная область, поскольку прогресс в открытии и производстве малых молекул зависит от возможности надежно синтезировать молекулы. Ученые могут тестировать только те молекулы, которые они могут синтезировать, а улучшенный синтез может расширить спектр идей, которые они могут исследовать в медицине, сельском хозяйстве, электронике, энергетике и материаловедении. Этот результат — один из первых примеров этого более широкого направления: модель передовых исследований, специализированные агенты, автоматизированная лаборатория и химики-люди, работающие вместе, чтобы быстрее продвигаться по циклу исследований и получать результаты, которые научное сообщество может оценивать, воспроизводить и развивать.

Мы выражаем благодарность команде Molecule.one и независимым химикам, которые рецензировали эту работу.

Источник: openai.com