Поскольку искусственный интеллект меняет подход к разработке лекарств, лаборатория по-прежнему остается узким местом.

Автор: Эллисон Проффитт

9 июня 2026 г. | На пленарном заседании конференции Bio-IT World Conference & Expo в прошлом месяце Джереми Дженкинс, руководитель направления компьютерного поиска лекарств в компании Novartis, представил откровенную и всестороннюю оценку того, где искусственный интеллект действительно ускоряет фармацевтические исследования и разработки, а где он постоянно сталкивается с тем же старым препятствием: в биологии.

«Когда мы решаем одну проблему, узкое место переносится в другое место, — сказал Дженкинс аудитории, — и почти всегда оно возвращается в лабораторию».

Конвейер нуждается в сокращении.

Дженкинс начал с формулировки проблемы. Он отметил, что разработка лекарств примерно наполовину состоит из исследований и наполовину из разработок, при этом средний срок от идентификации мишени до одобрения терапии составляет от 12 до 13 лет. В своем выступлении он сосредоточился на трех областях на ранних стадиях, которые, по его мнению, созрели для ускорения с помощью ИИ: идентификация мишени, разработка малых молекул и анализы с использованием ИИ.

По его словам, цель двояка: выполнять ту же работу быстрее (эффективность), а также выдвигать гипотезы, к которым исследователи просто не пришли бы самостоятельно (креативность). «Я думаю, мы становимся более креативными и выдвигаем целевые гипотезы, которые иначе бы не получили», — сказал он, — «молекулы, которые мы бы не обнаружили при скрининге существующих молекул».

Поиск целевых групп с помощью базовых моделей и LLM.

Что касается идентификации целей, Дженкинс рассказал, как Novartis объединяет несколько подходов в области искусственного интеллекта. Базовые модели секвенирования РНК отдельных клеток — трансформеры, предварительно обученные на обширных наборах данных атласа клеток человека, — дорабатываются на основе собственных данных о тканях больных и здоровых клеток, чтобы определить, какие гены ведут себя по-разному в больных клетках. Затем эти модели могут имитировать то, что происходит при отключении определенного гена, — метод, который Дженкинс назвал «возмущением in silico».

«Мы проводили это исследование на примере множества заболеваний», — сказал он, отметив, что модели достаточно хорошо предсказывают направленные изменения в экспрессии генов, даже если иногда не всегда точно определяют их величину. Он откровенно рассказал об ограничениях: модели в основном обучались на здоровых клетках, которые не «видели», как выглядят изменения, когда гены подавляются при заболевании. И, как и во многих вычислительных методах, результатом является список генов — полезный, но лишь отправной пункт.

Для более эффективного перехода от списков генов к гипотезам о целевых мишенях компания Novartis использует инструменты, основанные на больших языковых моделях, включая платформу Causaly. Дженкинс описал, как, запросив у системы информацию о новых мишенях для лекарственных препаратов против малярийного паразита, он за одну минуту и 26 секунд получил 10-страничный отчет, содержащий ссылки на 32 статьи и предлагающий 29 классов целевых мишеней — задача, которая, по его оценкам, заняла бы у исследователя от одной до двух недель.

«В этом и заключается сила объединения списков генов, полученных с помощью других методов ИИ, в библиотеку LLM для быстрой аннотации и предоставления дополнительных доказательств в поддержку целевой гипотезы», — сказал он.

Разработка молекул для карманного использования

Затем Дженкинс обратился к разработке малых молекул, где, по его мнению, генеративный искусственный интеллект действительно, хотя и несовершенно, добивается значительных успехов. Основная проблема: химическое пространство фактически бесконечно, и кандидат в лекарственные препараты должен одновременно с высокой аффинностью воздействовать на мишень, связываться с ней в правильной ориентации, избегать токсичности и выживать в организме человека достаточно долго, чтобы оказывать эффект.

Он описал внедрение компанией Novartis метода трехмерной генеративной химии под названием Pocket2Mol — открытого академического алгоритма, который проектирует молекулы, основываясь непосредственно на трехмерной форме связывающего кармана белка, — увеличивая молекулу атом за атомом, чтобы она соответствовала геометрии мишени. Команда адаптировала его для внутреннего использования и применила к сложной онкологической мишени — белково-белковому взаимодействию между MYC и WDR5.

По сравнению с компьютерным скринингом 1,1 миллиарда соединений, генеративный подход предложил гораздо меньше кандидатов, но достиг в 13 раз более высокой частоты обнаружения активных веществ. Несколько полученных молекул показали низкую микромолярную активность и, что особенно важно, по-видимому, связывались с остатками, которые не были обнаружены при традиционном скрининге.

«В этом и заключается сила проектирования с нуля: получить желаемый результат с самого начала», — сказал Дженкинс.

Тем не менее, разработка молекул — это лишь половина проблемы. Их ранжирование остается сложной задачей. Дженкинс проанализировал существующие методы кофолдинга (включая AlphaFold 3) и модели взаимодействия лекарств с мишенями, которые пытаются предсказать сродство связывания на основе характеристик белка и соединения. Лучшие модели сродства, основанные на ИИ, достигают коэффициента корреляции Пирсона около 0,5–0,6, отметил он, — лучше, чем классические оценки докинга, но значительно уступают методам возмущения свободной энергии, основанным на физических принципах, которые достигают 0,8. По его мнению, задача состоит в создании подходов на основе ИИ, которые сочетают скорость машинного обучения с точностью физики.

Обучение работе с микроскопами, чтобы они могли видеть то, чего нет.

Дженкинс охарактеризовал методы визуализации с использованием искусственного интеллекта как «трансформирующие подход к проведению визуализационных исследований».

Высокопроизводительный скрининг, при котором клетки окрашиваются флуоресцентными красителями и антителами, а затем визуализируются для измерения биологических эффектов, является основным методом исследований и разработок в фармацевтической отрасли. Однако окрашивание убивает клетки, фиксируя их во времени и препятствуя дальнейшим наблюдениям. Дженкинс описал подход, который его команда называет in silico labeling: обучение нейронных сетей на парных изображениях, полученных с помощью микроскопии в светлом поле (неокрашенные) и флуоресцентной микроскопии (окрашенные), а затем использование этих моделей для прогнозирования того, как будет выглядеть флуоресцентное изображение без окрашивания клетки.

В анализе миелинизации — измерении защитной оболочки вокруг нейронов, актуальном для таких заболеваний, как рассеянный склероз, — предсказанные изображения на самом деле выглядели чище, чем реальные окрашенные изображения, для человеческого глаза. Коэффициент корреляции Пирсона между предсказанной и фактической площадью миелина достиг 0,83. Эффект от исследования был ощутимым: расход реагентов снизился на 80%, скорость получения изображений увеличилась в десять раз, и исследователи могли проводить повторные измерения с течением времени, не повреждая образцы.

Дженкинс также описал более спекулятивное расширение подхода, которое его команда называет pDIFF (Profile-conditioned stable DIFFusion model for high-content imaging). Вместо предсказания флуоресцентного изображения на основе изображения в светлом поле, pDIFF пытается сгенерировать предсказанное изображение клетки, основываясь только на химической структуре соединения — до проведения каких-либо экспериментов. Ключевым моментом стало представление соединений не по их двумерному химическому отпечатку, а по in silico профилю биоактивности, построенному на основе более чем 10 000 исторических анализов зависимости доза-эффект, проведенных в Novartis за два десятилетия для различных типов клеток, типов белков и областей заболеваний.

«Это, вероятно, данные на миллиард долларов», — сказал Дженкинс. «Мы называем этот профиль QSAR. Это своего рода биологический отпечаток. Я думаю, его сила в том, что он не рассматривает все атомы и связи в молекуле одинаково. Он фактически акцентирует внимание на фармакофорных мотивах, которые обладают фармакологической активностью. Я думаю, он обладает большей мощностью, чем типичный химический дескриптор».

Дженкинс попросил модель pDIFF: «Создайте мне изображение с высоким содержанием ДНК клеток U2-OS, обработанных ингибитором Chk1?» Результаты удивили команду. Модели, обученные на стандартных химических отпечатках, выдали то, что он назвал «полной бессмыслицей». Модели, обученные на профиле биологической активности, сгенерировали изображения, которые очень напоминали реальные эксперименты по окрашиванию клеток. Применительно к задаче расширения списка потенциальных кандидатов — поиска более активных соединений, похожих на известный кандидат, — pDIFF достигла примерно 50% совпадения с экспериментально подтвержденными активными веществами, по сравнению с примерно 10–12% при случайном совпадении и около 40% при использовании только биологического отпечатка.

Каково текущее положение дел с искусственным интеллектом — и где оно находится не на должном уровне.

В заключительной речи Дженкинс отверг как преувеличения, так и критику. Он утверждал, что ИИ в разработке лекарств действительно открывает новые пространства гипотез — новые мишени и новые структуры, которые традиционные подходы упустили бы. Однако повышение эффективности остается труднодостижимым, отчасти потому, что каждый раз, когда метод ИИ решает одну проблему, ограничение просто смещается обратно в лабораторию: к экспериментальной проверке, к синтезу, к клеточным исследованиям.

«Я не думаю, что всё это будет достигнуто только с помощью ИИ, — сказал он. — Я думаю, нам действительно нужно будет решить эту задачу в области ИИ, используя сочетание автоматизации лабораторий и ИИ, работающих вместе».

Источник: www.bio-itworld.com