Как сахар в клетках мозга может способствовать развитию болезни Альцгеймера и как распространенная добавка для суставов может усугублять ее течение.

Автор: Кайл Проффитт

14 июля 2026 г. | В то время как большая часть исследований болезни Альцгеймера (БА) за последние несколько десятилетий была сосредоточена на бета-амилоидных бляшках и тау-клубках — неправильно свернутых фрагментах, засоряющих и препятствующих нормальной работе мозга, — группа исследователей из Университета Флориды выявила новое направление исследований, проведя непредвзятое изучение всех различных жиров, сахаров и низкомолекулярных метаболитов в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Наиболее примечательным результатом стало общее увеличение количества сахаров, прикрепленных к поверхности клеток в образцах пациентов с БА, а также неожиданный и потенциально весьма значимый вывод о том, что распространенная добавка для суставов глюкозамин, по-видимому, ускоряет прогрессирование БА. Исследование было опубликовано в июне в журнале Nature Metabolism (DOI: 10.1038/s42255-026-01538-4).

Гипергликозилирование «на самом деле представляет собой просто добавление большого количества сахаров к внешней оболочке клеток», — объяснил ведущий автор исследования Рамон Сан, сотрудник кафедры биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа Университета Флориды. «Когда его слишком много, предполагается, что мозг начинает дегенерировать, нейроны перестают правильно функционировать, и начинают проявляться признаки когнитивных нарушений и, в конечном итоге, деменции». Но что является причиной, а что следствием?

Новые методы открывают новые направления исследований.

Лаборатория Суна проявляет большой интерес к разработке методов, и в данном случае созданные ими методы позволили сделать новое открытие. «Мы стараемся использовать новые технологии и просто по-новому взглянуть на, по сути, старые хронические заболевания, которые никто еще не смог полностью решить», — сказал он. В мае прошлого года они опубликовали отчет, демонстрирующий эту пространственную методику обнаружения биомолекул, примененную к мозгу нормальных мышей и мышей с моделью болезни Альцгеймера. Высокоскоростной лазер сканирует участок ткани, испаряя ионизированные молекулы в масс-спектрометр, где различные виды разделяются по массе, форме и размеру и количественно определяются. «Мы можем одновременно собирать метаболомные, липидомные и гликомические данные из одного и того же участка ткани с очень высокой точностью», — сказал Сун. «Затем можно реконструировать все сигналы биоинформатически».

В более поздней работе они оптимизировали подготовку образцов для улучшения обнаружения N-гликанов (сахарных цепей, прикрепленных к белкам), что позволило измерить «несколько сотен различных типов сахаров», и целенаправленно изучали посмертные образцы мозга человека с болезнью Альцгеймера и нормальные образцы мозга. «Наше исследование, я думаю, является одним из первых, в котором практически не уделялось внимания клеточной или белковой агрегации при болезни Альцгеймера», — объяснил Сунь. «Мы сосредоточились только на метаболическом аспекте».

Они обнаружили как повышенное, так и пониженное содержание липидов и метаболитов в образцах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и здоровых людей, но их внимание привлекло поразительное увеличение содержания N-гликанов в сером и белом веществе образцов мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. После расширения выборки они наблюдали прогрессивное увеличение гликозилирования по мере ухудшения стадии болезни Альцгеймера, особенно в сером веществе.

Сунь объяснил, что эти сахара на клетках мозга «играют нормальную функциональную и физиологическую роль… они фактически необходимы для функционирования мозга». Сахарные отростки помогают нейронам распознавать друг друга и осуществлять обычную синаптическую передачу сигналов. Их важность подтверждается многими врожденными нарушениями гликозилирования, которые тесно связаны с неврологическими дефектами. Но какова их роль при болезни Альцгеймера?

Эксперименты по потере и приобретению функций

Исследователи снова обратились к мышам, чтобы изучить, как гипергликозилирование может способствовать развитию болезни Альцгеймера. Работая с двумя различными моделями деменции у мышей — одной, вызванной бета-амилоидом, и другой, вызванной тау-белком, — они выявили одинаковые закономерности повышенной гипергликозилирования. Они также отметили, что гипергликозилирование было выражено в коре головного мозга, гиппокампе и таламусе, «областях, связанных с памятью, когнитивными процессами и нейровоспалением, что соответствует известным закономерностям нейродегенерации при болезни Альцгеймера», согласно статье. Эксперименты с изотопной меткой на моделях мышей с болезнью Альцгеймера показали, что биосинтез гликозидов был повышен, в отличие от нарушений в работе аппарата деградации гликозидов, объясняющих повышенный уровень на поверхности клеток. Группа также выявила повышенную экспрессию генов ферментов биосинтеза гликозидов как в моделях мышей с болезнью Альцгеймера, так и в образцах людей с болезнью Альцгеймера, а дополнительные подробные эксперименты показали, что нейроны являются преобладающей популяцией клеток, испытывающих эти повышенные уровни гликозидов. «Основной механизм строительных блоков гиперактивирован», — сказал Сан.

Далее исследователи проверили, могут ли вмешательства влиять на гликозилирование клеток и патологию заболевания. Нокдаун PGM3, ключевого фермента для подготовки строительных блоков N-гликанов, с помощью shRNA [короткой шпилечной РНК] снизил гипергликозилирование в головном мозге и улучшил результаты тестов на память о социальном взаимодействии. Препарат, нацеленный на другой фермент, непосредственно ответственный за присоединение сахара к белкам (который необходимо было вводить непосредственно в мозг, поскольку он иначе не преодолевает гематоэнцефалический барьер), привел к аналогичным улучшениям. Интересно, что эти вмешательства не повлияли на образование бета-амилоида или общее воспаление. Улучшение памяти без существенных изменений этих основных маркеров патологии болезни Альцгеймера поднимает важные вопросы о том, что на самом деле является причиной заболевания.

В качестве дополнительной демонстрации функциональной значимости исследователи смогли усугубить прогрессирование заболевания, ежедневно кормя мышей глюкозамином. Глюкозамин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и напрямую поступать в гексозаминовый путь, обеспечивая дополнительную энергию для усиленной гликозилирования белков. Это вмешательство повысило общий уровень N-гликанов, и у мышей наблюдалось ухудшение памяти. «После перорального введения глюкозамина этим моделям мышей, это действительно ускоряет развитие деменции и потерю памяти», — сказал Сунь. Важно отметить, что у обычных мышей таких эффектов не наблюдается; уровень гликозилирования и показатели памяти у них не изменяются при добавлении глюкозамина.

Глюкозамин: проконсультируйтесь с врачом.

Глюкозамин оказался удобным средством для непосредственного обеспечения гексозаминового пути для присоединения N-гликанов к белкам, но он также, конечно же, хорошо известен как добавка от боли в суставах. Поэтому исследователям было вполне логично задаться вопросом, может ли прием глюкозамина повлиять на развитие болезни Альцгеймера или ускорить его. Они изучили данные системы здравоохранения Университета Флориды, охватывающие более 50 000 пациентов с деменцией, связанной с болезнью Альцгеймера (ADRD), в группу которых входят болезнь Альцгеймера, а также сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви и лобно-височная деменция. Исследователи сравнили данные этих пациентов с данными пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) и обнаружили, что в обеих группах около 8% регулярно принимали глюкозамин. Анализ выживаемости за 10 лет выявил почти 25%-ное увеличение смертности среди пользователей глюкозамина в группе ADRD, в то время как в группе MCI смертность существенно не изменилась. Однако, как правило, около 5% пациентов с MCI ежегодно переходят в стадию ADRD. Интересно, что среди пользователей глюкозамина в группе с легкими когнитивными нарушениями (ЛКН) вероятность перехода к болезни Альцгеймера и деменциям (БАД) в течение 10-летнего периода наблюдения увеличилась на 25%; общее число лиц, перешедших из ЛКН в БАДР за этот период, увеличилось примерно с 48% до 60% при приеме глюкозамина.

Теория Суна заключается в том, что диагностировать болезнь Альцгеймера на ранней стадии сложно, а в случае пациентов с диагнозом умеренных когнитивных нарушений, у которых на самом деле диагностирована болезнь Альцгеймера, «у тех, кто принимает глюкозамин, состояние значительно ухудшается», и болезнь проявляется быстрее. Главный вывод из этих результатов заключается в том, что существует специфическая для болезни Альцгеймера уязвимость к переизбытку гликозидов. «Хорошая новость в том, что глюкозамин на самом деле ни на что не влияет, если у вас еще нет этого заболевания; это очень специфический фактор», — сказал Сун.

Рекомендация Суна пока несколько осторожна: необходимо провести проспективное исследование, но до его проведения он бы посоветовал «проявлять осторожность в отношении людей с болезнью Альцгеймера, которые также принимают глюкозамин; я бы сказал, поговорите со своим неврологом или врачом общей практики, чтобы оценить, действительно ли вам это необходимо». Если бы глюкозамин был действительно эффективным средством лечения, дать такой совет было бы сложнее, но анализы неизменно не выявляли большей эффективности добавок глюкозамина/хондроитинсульфата, чем плацебо. Влияние этого совета может быть огромным. Исходя из числа людей с болезнью Альцгеймера в США и 8% тех, кто, вероятно, принимает глюкозамин, это может означать, что «более 1 миллиона пациентов могут неосознанно усугублять прогрессирование своего заболевания с помощью добавок глюкозамина», говорится в статье.

Нерешенные вопросы

Остается несколько вопросов. Команда исследователей до сих пор не выяснила, почему механизм гликозилирования становится гиперактивным в мозге при болезни Альцгеймера, и как именно избыток сахара на поверхности клетки приводит к нейронной дисфункции. Существует, по крайней мере, теория о последствиях: «Если на поверхности клетки слишком много сахара, можно представить, что он начнет накапливаться и нарушать все клеточные процессы», — сказал Сан.

Они также не проводили прямых исследований связи между глюкозой, поступающей с пищей или циркулирующей в крови, и гликозилированием в головном мозге, хотя один и тот же биосинтетический путь может питаться как глюкозой, так и глюкозамином — правдоподобный биохимический мост к давно наблюдаемой эпидемиологической связи между диабетом и риском развития болезни Альцгеймера. Однако в этой идее есть интересный нюанс. Другие исследования показали не увеличение, а снижение поглощения глюкозы в головном мозге при болезни Альцгеймера, даже за годы до появления клинических симптомов. Поскольку эти процессы происходят в клетках головного мозга с низким уровнем глюкозы, есть предположение, что избыточное гликозилирование и повышенная активность ферментов биосинтеза гликозидов являются компенсаторными механизмами.

Полный набор метаболомных данных, лежащий в основе статьи, опубликован; «все эти данные находятся в открытом доступе», — отметил Сан. «Люди могут скачать данные и начать экспериментировать с ними самостоятельно… существует множество различных путей, которые не регулируются при болезни Альцгеймера, и мы просто выбрали один для подтверждения наших выводов».

Что произойдет дальше?

Очевидным следующим шагом является перспективное исследование глюкозамина у пациентов с болезнью Альцгеймера. До тех пор данные, полученные на людях, носят корреляционный характер, а данные, полученные на мышах, несут в себе причинно-следственную связь — ограничение, которое признал Сунь, утверждая при этом, что совпадение результатов скрининга на людях, механизмов действия на мышах и клинических данных достаточно, чтобы оправдать как клиническую осторожность, так и проведение реального клинического исследования.

Что касается лечения, наиболее оперативным шагом является прекращение добавления глюкозамина в мозг, который уже находится в состоянии гипергликозилирования. Более сложный и длительный путь — это разработка препарата, проникающего в мозг и подавляющего путь гликозилирования, но гематоэнцефалический барьер «обычно является самым большим препятствием для поиска лекарств, воздействующих на мозг», — сказал Сан. Генная терапия и подходы с использованием siRNA также рассматриваются. Сама лаборатория не занимается разработкой лекарств. «В настоящее время мы работаем над чем-то другим, что также может просто модулировать метаболизм мозга», — сказал он. Это включает в себя изменения образа жизни — диету, физические упражнения, апноэ во сне, оксигенацию — и то, как эти факторы влияют на траекторию развития заболевания. Сан интересуется тем, почему у одних людей с заболеванием состояние быстро ухудшается, в то время как другие чувствуют себя намного лучше. Как показывает история с глюкозамином, «все, что вы делаете ежедневно, влияет — либо вспять, либо ускорить — скорость прогрессирования вашего заболевания», — сказал он.

Источник: www.bio-itworld.com