Pyk2 играет решающую роль в синаптической дисфункции на ранних стадиях болезни Альцгеймера.

arXiv:2510.02824v2 Тип объявления: замена Аннотация: Введение: Локус гена PTK2B, кодирующего тирозин-киназу Pyk2, ассоциирован с риском развития болезни Альцгеймера с поздним началом, преобладающей формы деменции. Pyk2 преимущественно экспрессируется в нейронах, где участвует в возбуждающей нейротрансмиссии и синаптических функциях. Хотя предыдущие исследования указывали на роль Pyk2 в патологиях бета-амилоида и тау-белка при болезни Альцгеймера, его точная роль остается невыясненной, при этом имеются данные, демонстрирующие как вредные, так и защитные эффекты в моделях на мышах. В данном исследовании мы изучаем роль Pyk2 в гиперактивности гиппокампа, синаптической локализации тау-белка и потере синапсов, связанных с изменениями, характерными для болезни Альцгеймера, происходящими на ранних стадиях заболевания. Методы: Участие Pyk2 в вызванной олигомерами бета-амилоида гиперактивности нейронов гиппокампа исследовали с помощью метода пэтч-клемпа на целых клетках в срезах гиппокампа мышей дикого типа (WT) и мышей с нокаутом гена Pyk2 (Pyk2 KO). Для изучения роли Pyk2 в потере синапсов в культивируемых кортикальных нейронах проводили сверхэкспрессию различных мутантов Pyk2. Взаимодействие Pyk2 и Tau оценивали с помощью бимолекулярного флуоресцентного комплементационного анализа в культивируемых нейронах и коиммунопреципитации в коре головного мозга мышей. Для оценки влияния Pyk2 на экспрессию Tau в синапсах проводили клеточное фракционирование гиппокампа мышей WT и Pyk2 KO. Результаты: Генетическое удаление Pyk2 предотвратило вызванную олигомерами бета-амилоида гиперактивность нейронов гиппокампа и потерю синапсов. Сверхэкспрессия Pyk2 в нейронах снижала плотность дендритных шипиков независимо от его аутофосфорилирования или киназной активности, но через его пролин-обогащенный мотив 1. Кроме того, Pyk2 взаимодействовал с белком Тау в синапсах, в то время как удаление Pyk2 снижало синаптическую локализацию белка Тау в гиппокампе. Выводы: Pyk2 способствует гиперактивности нейронов гиппокампа и потере синапсов, двум ранним событиям в патогенезе болезни Альцгеймера. Он также участвует в синаптической локализации белка Тау, процессе, который, как известно, оказывает пагубное воздействие при болезни Альцгеймера. Эти результаты подчеркивают критическую роль Pyk2 в патофизиологии болезни Альцгеймера и предполагают его потенциал в качестве перспективной терапевтической мишени для раннего вмешательства.

Источник: arxiv.org