Препарат для снижения уровня липидов, разработанный в 1970-х годах, может предложить новый подход к борьбе с ожирением.

Автор: Ирен Йе

16 сентября 2026 г. | Ожирение может вызывать метаболические нарушения, включая аномальный уровень липидов в крови, инсулинорезистентность и диабет. Препараты на основе инкретинов, такие как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 RA), продолжают широко применяться для лечения ожирения и снижения веса. Эти препараты на основе инкретинов в основном подавляют аппетит и усиливают чувство сытости, но имеют побочные эффекты, включая проблемы с желудочно-кишечным трактом и потерю мышечной массы. Возникает новый вопрос: существуют ли методы лечения, которые могут решить более широкие метаболические проблемы ожирения?

Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли выявили потенциального терапевтического кандидата для лечения ожирения, который повышает скорость метаболизма в организме: 5-тетрадецилокси-2-фуроевая кислота, или ТОФА. ТОФА — это известное пероральное низкомолекулярное соединение, которое снижает уровень липидов в крови и ингибирует ACC1 и ACC2, ферменты, участвующие в производстве жира и регуляции расщепления жирных кислот (Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aed3119).

По словам Андерса М. Наара, доктора философии, профессора метаболической биологии и питания и старшего автора исследования, ТОФА отличается от других ингибиторов АЦЦ двумя важными способами. Во-первых, в то время как все другие известные ингибиторы АЦЦ повышают уровень триглицеридов в крови, ТОФА снижает его — несоответствие, которое оставалось необъяснимым на протяжении десятилетий. Во-вторых, простое блокирование ферментов АЦЦ не приводит к снижению веса. Следовательно, ТОФА должна обладать дополнительными механизмами действия.

Как работает TOFA?

ТОФА был разработан еще в 1970-х годах и тогда же тестировался на грызунах и нечеловеческих приматах, но его оценка не проводилась с учетом современных представлений о метаболических заболеваниях. Было известно, что он ингибирует ACC1 и ACC2, хотя и в низких микромолярных дозах, при этом необъяснимым образом снижая уровень триглицеридов в крови. В новом исследовании Наар и его коллеги обнаружили, что ТОФА также увеличивает потребление кислорода и утечку протонов из митохондрий, что указывает на способность усиливать клеточные энергетические затраты. Эта особенность не наблюдалась у других ингибиторов ACC.

Чтобы определить, приведет ли увеличение расхода энергии к снижению веса, самцов мышей кормили высокожировой диетой в течение семи недель для развития ожирения, а затем дважды в день в течение четырех недель давали ТОФА или контрольное лечение. Мыши, получавшие ТОФА, начали терять вес вскоре после начала лечения и продолжали худеть даже после того, как исследователи снизили дозу, чтобы предотвратить быструю потерю веса. К концу четырех недель мыши, получавшие ТОФА, потеряли в среднем 18% от своей массы тела.

Агонисты рецепторов GLP-1 подавляют аппетит и снижают потребление энергии, что может привести к потере веса, включая некоторую потерю мышечной массы. В отличие от них, TOFA не снижал аппетит в текущих исследованиях на мышах. Группа, получавшая TOFA, поддерживала уровень потребления пищи на прежнем уровне, а потеря веса происходила в основном за счет уменьшения жировой ткани, при этом изменения мышечной массы были незначительными. TOFA также улучшил несколько метаболических показателей, связанных с ожирением. Он снизил уровень глюкозы в крови натощак и улучшил толерантность к глюкозе, то есть мыши смогли быстрее снизить уровень глюкозы в крови после инъекции глюкозы. Исследователи также обнаружили, что TOFA улучшил признаки жировой болезни печени, включая метаболически дисфункциональную стеатотическую болезнь печени (MASLD) и метаболически дисфункциональный стеатогепатит (MASH), в моделях на мышах, уменьшая жировую ткань печени, воспаление и фиброз.

Другие механистические мишени

Для получения дополнительных сведений о механизмах действия исследователи проанализировали транскрипционные профили мышей, получавших либо плацебо, либо TOFA. В качестве сильно обогащенного сигнального пути был выявлен суперсемейство ядерных гормонов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR). В частности, PPARα и PPARδ, белки, регулирующие гены, участвующие в метаболизме жиров и использовании энергии, были активированы TOFA, а ПЦР в реальном времени подтвердила активацию нескольких целевых генов. Анализы связывания in vitro также подтвердили способность TOFA напрямую связываться с этими рецепторами.

Поскольку TOFA, по-видимому, оказывает более сильное метаболическое воздействие, чем другие ингибиторы ACC, команда исследователей предположила, что сочетание ингибирования ACC1 и ACC2 и активации PPARα и PPARδ может объяснять уникальные эффекты TOFA. Блокирование ACC1 и ACC2 снижает выработку жира и способствует расщеплению жирных кислот для получения энергии, а активация PPARα и PPARδ может способствовать снижению веса и улучшению метаболических проблем, связанных с диабетом 2 типа.

Для проверки этой теории исследователи лечили мышей двумя разными препаратами: фиркостатом, ингибитором ACC, и элафибранором, который активирует PPARα и PPARδ. Однако комбинация не воспроизвела эффекты TOFA, что говорит о недостаточности простого воздействия на два пути отдельными препаратами. Фиркостат продолжал повышать уровень липидов в крови в присутствии элафибранора. Исходя из этого результата, либо эти два разных вида активности должны существовать в одной молекуле, доставленной в одни и те же клетки одновременно, либо задействованы дополнительные мишени TOFA.

Комбинация с инкретинами

Команда исследователей также изучала возможность комбинирования ТОФА с инъекционными инкретиновыми препаратами, такими как семаглутид и тирзепатид. В исследованиях на мышах мыши получали контрольное лечение, семаглутид, тирзепатид, ТОФА или комбинацию ТОФА с одним из двух инкретиновых препаратов в течение 24 дней. Мыши, получавшие ТОФА и тирзепатид, быстро теряли вес, что потребовало от исследователей снижения дозы. Мыши, получавшие ТОФА и семаглутид, теряли вес медленнее, примерно через неделю. В целом, мыши, получавшие любую из комбинированных схем лечения, теряли значительно больше веса, чем те, кто получал лечение одним препаратом. Опять же, потеря веса происходила исключительно за счет уменьшения жировой ткани без значительной потери мышечной массы. Комбинированное лечение также показало улучшение контроля уровня глюкозы, а также наибольшее снижение уровня триглицеридов в крови и печени. Возможно, наиболее впечатляющим является то, что в период отмены препаратов мыши, получавшие ТОФА, в основном сохраняли свой вес, в то время как у мышей, получавших семаглутид, наблюдалось быстрое увеличение массы тела. Наар заявил, что полученные результаты позволяют предположить, что TOFA в конечном итоге позволит снизить дозу препарата на основе инкретина, потенциально уменьшив побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако он подчеркнул, что это необходимо проверить на людях.

Путь к клиническим испытаниям на людях

Прежде чем ТОФА можно будет рассматривать для терапевтического применения при ожирении и снижении веса, Наар заявил, что исследователи должны установить минимальную дозу, которая вызывает эффект, понять, как изменяется воздействие препарата от животных к людям, и завершить долгосрочные исследования безопасности, необходимые для хронического метаболического препарата. Он и его команда в настоящее время работают над продвижением ТОФА к клиническому применению. Компания Наара, ReRx Therapeutics Inc., привлекает средства для проведения исследований ТОФА на животных, необходимых для получения разрешения на проведение клинических испытаний (IND), и для начала первой фазы клинических испытаний на людях. Первые испытания на людях могут начаться в первом квартале 2028 года, если будут завершены необходимые доклинические и регуляторные работы и обеспечено финансирование.

Наар предупредил, что для соединений, увеличивающих расход энергии, необходим тщательно определенный терапевтический диапазон — область, в которой лекарство может оказывать желаемый эффект, не причиняя серьезного вреда. «Не существует установленной безопасной или эффективной дозы для человека», — сказал он.

Хотя исследовательской группе еще предстоит изучить все эффекты TOFA, полученные результаты указывают на потенциальную возможность воздействия на расход энергии в качестве дополнительного подхода к методам лечения, направленным на снижение потребления пищи. «Мы также разрабатываем соединения нового поколения, которые могли бы достичь того же двойного механизма при более низкой дозе», — добавил Наар.

Но, опять же, Наар хотел быть очень осторожным в том, как может быть использована эта информация. «Не смешивайте его. Не отпускайте его. Не рекомендуйте его пациентам и не принимайте его сами. Если пациент задаст этот вопрос, прямо скажите ему, что это было исследование на мышах и что дозы для человека не существует».

Источник: www.bio-itworld.com