CAR-T-терапия позволила пересадить почки реципиентам с антителами к донорам. Результаты получены в двух пилотных экспериментах

Результаты получены в двух пилотных экспериментах

Две научных группы — американская и немецкая — одновременно сообщили об успешных пилотных клинических экспериментах по применению Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами у пациентов, нуждающихся в трансплантации почек, с высокой иммунологической сенсибилизацией к донорским органам. Как следует из публикаций в The New England Journal of Medicine (раз, два), такая терапия помогла пересадить почки первым трем пациентам.

Сенсибилизация к человеческим лейкоцитарным антигенам (HLA, главному комплексу гистосовместимости) обусловлена выработкой В-лимфоцитами и плазматическими клетками антител класса иммуноглобулинов G после попадания в организм несовместимых HLA. Это может произойти при переливаниях крови, беременности или трансплантации органов и тканей. Степень такой сенсибилизации рассчитывают по панель-реактивным антителам (PRA), значение отражает долю доноров, которые несовместимы с реципиентом. При высокой степени сенситизации вероятность пересадки органов резко снижается, при ее проведении необходима усиленная иммуносупрессия и больше шансы преждевременной утраты трансплантата. Существующие подходы состоят в тщательном подборе органов и различных методах десенсибилизации, но они не дают достаточно надежного эффекта.

Али Наджи (Ali Naji) из Пенсильванского университета и его коллеги в рамках пилотных клинических испытаний первой фазы использовали для десенсибилизации двух пациентов Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-T-лимфоциты) одновременно двух типов — нацеленные на антигены CD19 и BCMA В-лимфоцитов и плазматических клеток. Первым пациентом стал 54-летний чернокожий мужчина, перенесший до этого две пересадки почки по поводу терминальной почечной недостаточности, с PRA 99,998 процента. Вторым — 47-летний чернокожий мужчина также после двух пересадок по поводу сегментарного гломерулосклероза, с PRA 97,883 процента. Обоим после умеренной лимфодеплеции ввели однократно небольшие дозы CAR-T-клеток (по 50 миллионов каждого типа) с последующим плазмаферезом и внутривенными иммуноглобулинами для ускорения элиминации циркулирующих аллоантител, в обоих случаях она была достигнута.

Первый пациент перенес CAR-T-терапию без выброса цитокинов и нейротоксичности, лишь с преходящей нейтропенией. Через 229 дней после нее ему выполнили трансплантацию тщательно подобранной почки высокого качества от мертвого донора и начали иммуносупрессивную терапию. Биопсия через два месяца не выявила признаков отторжения, через 18 месяцев орган продолжал функционировать нормально, антител к донорским тканям не было. Второй пациент перенес CAR-T-терапию без явных проявлений выброса цитокинов и нейротоксичности, но у него также наблюдалась преходящая цитопения. Трансплантацию совместимой почки от мертвого донора ему выполнили на 93 день, биопсии через 23 и 84 дня показали минимальный интерстициальный фиброз без признаков иммунного отторжения. Через семь месяцев орган продолжал функционировать, донорспецифичных антител не было.

Енс Шреценмайер (Jens Schrezenmeier) из Университетской медицинской клиники Шарите и его немецкие коллеги при участии канадских и британских исследователей и компании Kyverna Therapeutics провели клинический эксперимент с использованием экспериментального препарата анти-CD19 CAR-T-лимфоцитов KYV-101. В нем приняла участие 35-летняя женщина, у которой в детстве развился гемолитико-уремический синдром после инфекции энтерогеморрагической кишечной палочкой (Escherichia coli). В 21 год ей пересадили почку от матери, но через 11 лет она отказала из-за рефрактерного опосредованного антителами отторжения. Пациентку поместили на гемодиализ и в список ожидания органа, при обследовании показатель PRA был 99,84 процента.

По протоколу использования из гуманных соображений ей после лимфодеплеции ввели однократно 100 миллионов KYV-101. После инфузии развился легкий синдром выброса цитокинов, неврологической и гематологической токсичности не было. Через пять месяцев анализы показали, что достигнута совместимость с тканями отца (предпочтительного живого донора), пересадка почки прошла без осложнений. На фоне иммуносупрессии орган функционировал нормально, отторжения не было. Через 15 месяцев после инфузии KYV-101 продолжали определяться CAR-T-клетки и требовалось периодическое введение иммуноглобулинов, инфекционных осложнений не было.

Результаты пилотных экспериментов стали доказательством концепции того, что CAR-T-терапия, направленная на В-лимфоциты, практически пригодна для лечения сенсибилизации к HLA у пациентов, нуждающихся в трансплантации почки. Американская группа продолжает набор участников в клинические испытания.

CAR-T-терапию, направленную на В-лимфоциты, успешно применяют для лечения В-клеточных опухолей в клинических условиях, а также для терапии аутоиммунных заболеваний в экспериментах и клинических испытаниях. Среди недавних успехов таких экспериментов было лечение тяжелой аутоиммунной полинейропатии, аутоиммунной анемии, реакции «трансплантат против хозяина» и одновременно трех аутоиммунных заболеваний у одной пациентки.

Медицина

Источник: nplus1.ru