ДНК человека состоит из длинных последовательностей трехбуквенных единиц, образованных четырьмя нуклеотидами. Эти единицы, известные как кодоны, указывают клеткам, какие аминокислоты использовать при построении белков. Хотя несколько разных кодонов могут кодировать одну и ту же аминокислоту, это часто рассматривалось как простая избыточность в генетической системе.
Однако исследования все чаще показывают, что эти так называемые синонимичные кодоны на самом деле не равноценны. Некоторые кодоны делают молекулы мРНК более стабильными и облегчают клеткам трансляцию в белки, повышая их эффективность. Другие, считающиеся неоптимальными, приводят к более слабой трансляции и с большей вероятностью разрушаются. До сих пор ученые не до конца понимали, как клетки человека распознают эти менее эффективные кодоны и реагируют на них.
Ученые ищут систему «контроля качества» клетки.
Для изучения этого вопроса исследовательская группа из Киотского университета и RIKEN под руководством Осаму Такеучи и Такухиро Ито провела серию экспериментов, направленных на выяснение того, как клетки регулируют эффективность кодонов.
Они начали с полногеномного скрининга с использованием технологии CRISPR для выявления факторов, участвующих в кодон-зависимой экспрессии генов. Этот подход указал на РНК-связывающий белок DHX29 как на ключевого участника. Последующее секвенирование РНК позволило исследователям изучить общую активность мРНК, показав, что при отсутствии DHX29 количество мРНК, содержащих неоптимальные кодоны, увеличивается.
Как DHX29 обнаруживает и подавляет слабые генетические сигналы
Используя криоэлектронную микроскопию, команда смогла наблюдать, как DHX29 физически взаимодействует с 80S рибосомой — клеточным механизмом, ответственным за производство белка. Дополнительный анализ с использованием селективного профилирования рибосом показал, что DHX29 с большей вероятностью связывается с рибосомами, считывающими неоптимальные кодоны.
Дальнейшие протеомные исследования показали, что DHX29 рекрутирует белковый комплекс GIGYF2•4EHP. Этот комплекс избирательно подавляет мРНК, содержащие неоптимальные кодоны, эффективно снижая производство неэффективных генетических сообщений.
«В совокупности эти результаты выявляют прямую молекулярную связь между выбором синонимичных кодонов и контролем экспрессии генов в клетках человека», — говорит соавтор исследования Масанори Йошинага.
Новый уровень регуляции генов с широкими последствиями
Эти результаты меняют представление ученых о регуляции генов, показывая, что сам выбор кодона играет непосредственную роль в контроле экспрессии генов в клетках человека. Механизм, управляемый DHX29, может влиять на важные биологические процессы, такие как клеточная дифференциация, поддержание клеточного баланса и развитие рака, что указывает на его широкое значение.
Исследователи планируют продолжить изучение того, как DHX29 влияет на активность генов как в здоровом состоянии, так и при заболеваниях.
«Нас давно интересовало, как клетки интерпретируют скрытый слой информации, заложенный в генетическом коде, поэтому открытие молекулярного фактора, позволяющего клеткам человека считывать этот скрытый код и реагировать на него, оказалось особенно полезным», — говорит руководитель группы Осаму Такеучи.
Источник: www.sciencedaily.com
