Исчезновение Y-хромосом может способствовать или усугубить течение рака легких

Все чаще выявляются последствия для здоровья мужчин, утративших Y-хромосому из своих клеток, причем эта потеря играет сложную роль в развитии наиболее распространенной формы рака легких.

Мужчины с наиболее распространённой формой рака лёгких, по-видимому, особенно подвержены потере Y-хромосомы из своих клеток, что может иметь как преимущества, так и недостатки. С одной стороны, это защищает опухоли от разрушения иммунной системой, но, с другой стороны, повышает эффективность распространённого противоракового препарата.

С возрастом многие клетки мужчины склонны к мутации и потере Y-хромосомы. В случае иммунных клеток это связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сокращением продолжительности жизни. Также накапливаются данные о том, что потеря Y-хромосомы раковыми клетками влияет на прогрессирование заболевания, наиболее изученным примером которого является рак мочевого пузыря.

Для клетки потеря Y-хромосомы — бинарное событие: оно либо происходит, либо нет. Но, по-видимому, для здоровья важна доля клеток конкретного типа, в которых отсутствует Y-хромосома.

Последнее исследование началось с Дон Демео из больницы Brigham and Women's Hospital в Бостоне, штат Массачусетс, и её коллег, которые анализировали уровни экспрессии генов Y-хромосомы в общедоступной базе данных образцов аденокарциномы лёгких, наиболее распространённого типа рака лёгких, который развивается из клеток, выстилающих дыхательные пути, вырабатывающих слизь. По словам Демео, выявленные связи между потерей Y-хромосомы и различными заболеваниями побудили исследователей провести более детальную оценку этой проблемы, изучая экспрессию генов.

Они обнаружили, что раковые клетки часто не имели Y-хромосом, в отличие от здоровых клеток лёгких и иммунных клеток. Это наблюдалось независимо от того, курили ли доноры тканей, хотя курение, как известно, вызывает рак лёгких и приводит к потере Y-хромосомы.

Потеря Y-хромосомы также накапливалась. «Есть группа людей, которые теряют всё больше и больше Y-хромосом во всё большем количестве клеток, поэтому в большей части опухолей наблюдается потеря Y-хромосомы», — говорит Джон Квакенбуш, член исследовательской группы из Гарвардского университета.

Чтобы выяснить причину этого накопления, группа исследователей изучила другие генетические изменения в клетках без Y-хромосомы. Это позволило связать потерю генов со снижением экспрессии общего набора антигенов, часто вырабатываемых раковыми клетками. Эти антигены обычно сигнализируют клеткам иммунной системы, называемым Т-клетками, о том, что эти раковые клетки являются аномальными и требуют атаки. Это снижение экспрессии позволяет раковым клеткам без Y-хромосомы бесконтрольно размножаться.

«Это говорит о том, что по мере того, как опухолевые клетки теряют Y-хромосому, они всё больше способны ускользать от иммунного надзора, и это говорит о том, что они проходят отбор», — говорит Квакенбуш. В образцах с потерей Y-хромосомы Т-клетки встречались значительно реже, чем в опухолях, сохраняющих Y-хромосому.

Обычный искусственный подсластитель может помешать лечению рака

Люди, употребляющие некоторые искусственные подсластители, реже реагируют на некоторые виды лечения рака, возможно, из-за воздействия на их кишечную микрофлору.

Более позитивные новости появились, когда исследователи проанализировали данные 832 пациентов с аденокарциномой лёгких, получавших лечение ингибитором иммунных контрольных точек пембролизумабом – препаратом, который усиливает естественный иммунный ответ человека на опухоли, устраняя подавление Т-клеток. Они обнаружили, что потеря Y-хромосомы была связана с улучшением результатов лечения.

«Когда у вас LOY [потеря Y], вы более восприимчивы к ингибиторам контрольных точек», — говорит Дэн Теодореску из Университета Аризоны, который обнаружил тот же результат при раке мочевого пузыря в 2023 году. «Это подтверждено здесь с помощью совершенно другого набора данных».

Однако, несмотря на то, что потеря Y-хромосомы связана с более короткой продолжительностью жизни у мужчин, чем у женщин, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что она не влияет на выживаемость пациентов с аденокарциномой лёгких. По словам Теодореску, исследованиям необходимо выяснить, как действие таких мутаций и их влияние на выживаемость различаются в зависимости от типа рака. Благодаря такому более глубокому пониманию потеря Y-хромосомы может в будущем использоваться в качестве биомаркера для принятия клинических решений.

bioRxiv DOI: 10.1101/2024.09.19.613876

Источник: www.newscientist.com