Микробиома опухоли — незаметный, но важный участник лечения рака

Дебора Борфиц

6 мая 2026 г. | Реакцию онкологических больных на лечение можно предсказать, исходя из их генетики, а также микроокружения опухоли, хотя один важный компонент часто практически игнорируется: микробиота опухоли. Это происходит несмотря на множество доказательств того, что микробное сообщество раковых клеток играет важную роль не только в терапевтическом эффекте, но и в развитии, прогрессировании опухоли и образовании метастазов, как утверждает Мария Ресиньо, доктор философии, научный директор Научно-исследовательского центра молекулярной медицины CeMM Австрийской академии наук.

По ее словам, в каждой опухоли обитает свой уникальный набор микробов, подобно кишечнику, но в гораздо меньшей плотности. Однако для того, чтобы отличить подлинные биологические сигналы как от ДНК хозяина, так и от лабораторного загрязнения образцов во время сбора и анализа, необходим многоуровневый подход.

Подобная логика легла в основу международной консенсусной статьи, обобщающей известные данные и основные методологические проблемы, а также предлагающей общие стандарты для более надежного и воспроизводимого обнаружения ассоциированных с опухолями микробов. Статья была недавно опубликована в журнале Cancer Cell (DOI: 10.1016/j.ccell.2026.02.011). Часть задачи заключалась в том, чтобы, по словам Ресиньо, выступать за то, чтобы классификация возможных микроорганизмов основывалась не только на ДНК. «Мы также хотим показать, что это настоящие, живые бактерии, присутствующие там, используя культуромику».

Цель культивирования микробов заключается в проведении функциональных исследований, демонстрирующих их функциональную роль, отмечает она. Хотя бактерии являются наиболее известным компонентом микробиома опухоли, сообщество также включает вирусы и грибы. Основной используемой технологией является секвенирование нового поколения. Ресиньо использует метод, основанный на ДНК 16S рРНК, который секвенирует высококонсервативный ген, кодирующий молекулу рибосомальной РНК, и идеально подходит для профилирования бактериального сообщества в опухолевых тканях.

По ее словам, другие, более широкие технологии, такие как метагеномное секвенирование всей ДНК методом «shotgun», которое также позволяет обнаруживать грибы и вирусы, в настоящее время ненадежны для образцов с низкой микробной массой, таких как образцы опухолей, поскольку при этом секвенируется огромное количество загрязняющей человеческой ДНК, что может привести к недостоверным результатам и недооценке микробного компонента.

Используя свой опыт в этой области, Ресиньо десять лет назад основала компанию Postbiotica, биотехнологическое подразделение Миланского университета, для создания «постбиотиков» из различных штаммов бактерий с целью улучшения реакции пациентов на иммунотерапию рака. Это метаболиты, полученные из микробиоты, которые служат натуральными фармацевтическими и пищевыми добавками.

В основном неисследованная экосистема

Остается неизвестным, какая доля микробов, потенциально обитающих в опухоли, была каталогизирована, говорит Ресиньо. Известно лишь, что состав микробов и их относительная численность могут существенно различаться в зависимости от типа рака, а также от пациента к пациенту. «Мы еще не выявили опухоль, в которой отсутствовала бы внутриопухолевая микробиота».

В этой смеси присутствуют бактерии, которые могут также присутствовать в здоровых тканях, а могут и отсутствовать, или присутствовать в большем или меньшем количестве. В этой практически неизученной экосистеме возможно всё, отмечает она.

Что касается развития опухолей, некоторые из этих микробов могут выделять генотоксины, вызывающие повреждение ДНК и увеличение количества мутаций в опухолевых клетках, объясняет Ресиньо. Другие могут активировать воспалительную реакцию, а хроническое воспаление в корне связано с развитием рака.

Она продолжает, что определенные микроорганизмы в составе опухолевой микробиоты также могут вызывать трансформацию эпителиальных клеток в мезенхимальные, что является первым шагом к трансформации опухоли и образованию метастазов. Другие потенциальные факторы, создающие проблемы, могут вызывать высвобождение воспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, приводят к старению клеток, что может повысить их опухолеобразование.

Кроме того, существуют микробы, способные модулировать эндотелиальные клетки, тем самым увеличивая проницаемость сосудов и стимулируя миграцию опухолевых клеток, а также самих микробов в другие места, где они могут создавать предметастатическую нишу, говорит Ресиньо. Это создает «почву для заселения опухолевыми клетками очагов, их прикрепления и метастазирования». Кроме того, некоторые бактерии внутри опухолевых клеток делают их более устойчивыми к воздействию крови, благодаря чему они лучше выживают в кровообращении и достигают конечного места метастазирования.

Что касается эффективности лечения, то к соответствующим микробам относятся те, которые могут влиять на активность некоторых химиотерапевтических препаратов, снижая или повышая их эффективность, говорит она. Другие бактерии могут негативно влиять на эффективность иммунотерапии рака, особенно ингибиторы контрольных точек иммунитета, которые делают Т-клетки неэффективными против опухоли.

Было показано, что когда пациентам, получающим иммунотерапию рака, также назначают антибиотик из-за инфекции, страдают как кишечная микробиота, так и внутриопухолевая микробиота, и они хуже реагируют на лечение рака, отмечает Ресиньо. «Возможность того, что микробиота может быть ответственна за эффективность иммунотерапии рака, была, очевидно, выдвинута», и с тех пор это было продемонстрировано на мышах, а также на людях, не отвечающих на лечение, которым была проведена трансплантация фекальной микробиоты от пациентов, хорошо отреагировавших на иммунотерапию.

От семени до плода

Трансплантация фекальной микробиоты — один из способов улучшить лечение рака путем модуляции микробиоты, говорит Ресиньо. Ретроспективные исследования также показывают, что пациенты лучше реагируют на иммунотерапию, если их рацион питания содержит достаточное количество клетчатки. Это также было продемонстрировано в доклинических исследованиях, где было показано, что клетчатка модулирует микробиоту опухоли в направлении, связанном с положительными результатами лечения.

По словам Ресиньо, увеличить потребление пищевых волокон с помощью такого рода «пребиотика» довольно легко. У некоторых пациентов могут наблюдаться побочные эффекты от лечения, такие как диарея и боли в животе, хотя эти неприятности меркнут по сравнению с перенесенным раком. Но также требуется время, чтобы микробиота пациентов разрослась и включила в себя новых обитателей.

Пробиотики — еще один метод лечения, основанный на воздействии на микробиоту, и ряд исследований показал, что бифидобактерии могут улучшить лечение рака, продолжает она. Но на рынке пока не появилось ни одной пищевой добавки, соответствующей нормативным требованиям, для этого показания, поскольку проведенные на сегодняшний день исследования были относительно небольшими и не обязательно плацебо-контролируемыми.

В любом случае, пробиотики подходят не всем. По словам Ресиньо, у пациентов с хроническими воспалительными реакциями они потенциально могут усугубить проблему.

Таким образом, ее компания, Postbiotica, сосредоточена на метаболитах, вырабатываемых пробиотиками, которые активно участвуют в процессе повышения эффективности лечения. Она сравнивает эту тройку вариантов с семенем (пребиотиками), из которого вырастает дерево (пробиотик), дающее плод (постбиотик).

Компания проводит три клинических исследования с участием пациентов, чтобы выяснить, могут ли постбиотики повышать экспрессию молекул человеческого лейкоцитарного антигена на поверхности опухолевых клеток, тем самым предупреждая иммунную систему о необходимости атаки, — рассказывает Ресиньо. Потенциал был продемонстрирован в доклинических моделях, где удалось успешно преодолеть тактику уклонения опухолевых клеток от иммунного ответа, заключающуюся в снижении экспрессии этих молекул.

«Сторожевые функции»

В числе ключевых рекомендаций в недавно опубликованной консенсусной статье – интеграция различных взаимодополняющих подходов: генетического секвенирования, визуализации, микробных культур и функциональных тестов – для подтверждения наличия микроорганизмов, их жизнеспособности и причинной роли. Также предлагаются минимальные стандарты отчетности для обеспечения воспроизводимости результатов в разных лабораториях.

Как обнаружил Ресиньо и как будет показано в будущих публикациях, внутриопухолевая микробиота играет множество новых и потенциально ключевых ролей в улучшении лечения рака, что также может помочь объяснить вариабельность результатов лечения пациентов.

«Микроокружение опухоли считается одним из наиболее важных элементов, которые следует изучать и на которые следует воздействовать при разработке новых терапевтических методов и стратегий, но в рамках этого подхода следует также включить внутриопухолевую микробиоту из-за ее потенциальной роли в качестве сторожевого микроорганизма», — говорит она. Некоторые из этих бактерий в будущем станут новыми терапевтическими мишенями, пополнив обширный спектр известных молекулярных уязвимостей при раке, которые уже используются в клинической практике.

Источник: www.bio-itworld.com