Предложен новый подход к преодолению лекарственной резистентности

Схема, иллюстрирующая разработанный подход

© ИОНХ РАН

В Институте общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН разработан новый подход к созданию низкотоксичных лекарственных молекул на основе неорганических и металлокомплексных соединений для терапии вирусных, онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Предложенные полиэдрические молекулы, не существующие в живой природе, являются перспективной трёхмерной молекулярной платформой для получения нового типа терапевтических агентов с низкой вероятностью возникновения лекарственной резистентности. Работа опубликована в Chemistry Asian Journal.

Возникновение лекарственной резистентности является одной из глобальных проблем современной медицины и, в целом, всего человечества. Большинство из известных к настоящему времени биологически-активныххимических соединений для лекарственной терапии вирусных и онкологических заболеваний представляют собой относительно небольшие органические молекулы (в частности, таковые «классических» антибиотиков),взаимодействие которых с целевыми биомишенями сходно с таковым ферментативных субстратов. Как правило,эти молекулы связываются посредством ограниченного числа супрамолекулярных взаимодействий типа «хозяин –гость» с активными центрами также биомакромолекул – мишеней, блокируя эти центры и уменьшая, такимобразом, их активность. С другой стороны, любая мутация в вышеупомянутых сайтах связывания может привестик возникновению лекарственной резистентности из-за исчезновения этих взаимодействий.

В ИОНХ РАН предложен новый подход к решению этой проблемы, основанный на использованииальтернативных и улучшенных фармакологических принципов. Он включает использование аллостерических (удаленных от активного центра фермента) ингибиторов действия целевых биомакромолекул или биосистем (в частности, систем биосинтеза нуклеиновых кислот) и/или генерацию развернутых макромолекул белков (в частности, транспортных альбуминов) или таковых неправильно упакованных под действием абиотических (не имеющих аналогов в природе), синтетических трёхмерных полиэдрических (каркасных) неорганических иметаллокомплексных соединений (в частности, клозо-боратов, карборанов, металлоклатрохелатов и их гибридных производных).

Исследование прокомментировал автор, заведующий Лабораторией нанобиоматериалов и биоэффекторов для тераностики социально-значимых заболеваний ИОНХ РАН, член-корреспондент РАН, профессор Ян Волошин: «Нами получены не имеющие аналогов в живой природе соединения на основе вышеупомянутых неорганических и металлокомплексных соединений, которые могут влиять как на аллостерические центры (фрагменты молекулы фермента, регулирующие его активность), так и внешние поверхности (интерфейсы) межмакромолекулярных взаимодействий. В первом случае, аллостерические сайты как «хозяева» могут быть стерически заблокированыструктурно-жесткими трёхмерными неорганическими (например, клозо-боратными или металлоклатрохелатными) биоэффекторами как «гостями». Поскольку биорецепторы «хозяина» распознаюттолько внешнюю поверхность их молекул, природа таких абиотических и синтетических молекулярных платформне играет существенной роли в соответствующем супрамолекулярном связывании «хозяин – гость». Другоймеханизм их действия основан на блокировании этими жесткими трёхмерными эффекторами поверхности межмакромолекулярных взаимодействий между целевыми макромолекулами белков».

Таким образом, полиэдрические неорганические и металлокомплексные соединения, внешняя поверхностьтрехмерных молекулы которых содержит биорелевантные, биоактивные или реакционноспособные группы,являются перспективными кандидатами для лекарственной терапии онкологических и вирусных заболеваний без возникновения лекарственной резистентности. В дальнейшем планируется продолжить направленный поиск и синтез соединений этих типов, обладающих целевой биоактивностью, высокой селективностью их связывания с целевыми биосистемами и низкой токсичностью.

Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках Государственного задания ИОНХ РАН. Текст подготовлен ИОНХ РАН для проекта «Виртуальный музей химии: продолжение осмотра» при грантовой поддержке Минобрнауки России в рамках федерального проекта «Популяризация науки и технологий». Проект выполняется в рамках Десятилетия науки и технологий.

Источник: indicator.ru