Что общего у осьминога и пластыря?

Осьминог — это мешок с мозгами, восемью руками (или ногами) и почти суперспособностью прилипать к чему угодно. Мокрая рыба? Держится. Камень, обросший водорослями? Держится. Стенка аквариума, которую только что вымыли? Держится. Секрет в присосках: их много, внутри каждой — выступ, который создаёт вакуум.

Группа учёных подумала: а что если использовать присоски не для того, чтобы что-то схватить, а чтобы что-то протолкнуть?

Например, лекарство через кожу.

Идея трансдермальной доставки лекарств звучит привлекательно. Уже существуют пластыри с обезболивающими, а также никотиновые и гормональные.

Но есть одна загвоздка.

Самый внешний слой кожи — это крепостная стена из ороговевших клеток и липидных прослоек. Он не пропускает внутрь ни бактерии, ни вирусы, ни, к сожалению, большинство полезных молекул лекарств. Особенно если эти молекулы крупные или водорастворимые.

В итоге эффективность трансдермальной доставки низкая, а скорость всасывания активных веществ непредсказуемая. Всё зависит от толщины кожи, её влажности, возраста человека и других факторов.

Учёные пытаются обойти эту крепостную стену по-всякому.

Например, существуют устройства для ионофореза (пропускают через кожу слабый ток, чтобы протолкнуть заряженные молекулы), сонофореза (используют ультразвук для повышения проницаемости кожи) и электропорации (создают в коже временные микропоры высоковольтными импульсами).

У всех этих методов есть общий недостаток: устройства обычно жёсткие, громоздкие, дорогие в производстве и не слишком комфортны в носке.

Исследователи из Университета Сонгюнкван обратили внимание на существо, которое умеет прекрасно цепляться за любые поверхности — даже скользкие и неровные — под водой.

Это Octopus vulgaris — обычный осьминог.

Его руки (и ноги!) покрыты присосками, внутри каждой из которых есть крошечный выступ. Когда осьминог прижимает присоску к поверхности, выступ помогает создать вакуум, и она надёжно фиксируется.

Учёные подумали: а что будет, если сделать подобную структуру из биосовместимого материала, добавить внутрь лекарство и приклеить?

Что сделали

Есть такая штука — целлюлозные нанофибры. Это лёгкий, гибкий и биосовместимый материал. Благодаря пористой структуре и большой площади поверхности нанофибры уже используются в носимой биомедицинской электронике: из них делают датчики, сенсоры для сбора биологических жидкостей, устройства для мониторинга движений и т. д.

Однако в контексте трансдермальной доставки у нанофибр есть ахиллесова пята.

Когда в них загружают много жидкого препарата, падает адгезия. То есть всё отклеивается, смещается и течёт. Это пытались решить добавлением ионофореза или термостимуляции, что опять-таки усложняло производство и делало всю концепцию менее удобной.

Но что если напечатать на нанофибрах массив крошечных круглых структур диаметром около 3 мм и высотой 1,5 мм.

У каждой такой присоски, как и в оригинале, есть выступ. Он увеличивает площадь контакта с кожей и создаёт локальный вакуум, который не сломить ни в статике, ни в динамике.

Без выступов нанофибры превращаются в обычную влажную тряпочку.

Но механическая фиксация — это ещё не всё

Чтобы активное вещество дошло до глубоких слоёв кожи, нужно преодолеть крепостную стену рогового слоя.

И тут в игру вступает слой проводящий.

Он находится на внешней стороне и не контактирует с кожей напрямую. Состоит из углеродных нанотрубок: они проводят электричество, при этом прочные и не теряют свойств при деформации. Когда к проводящему слою подключают источник питания на 5 вольт, начинает течь слабый ток около 50 микроампер (µA). Эта величина соответствует физиологическим микротокам в организме и считается безопасной для кожи.

Чтобы убедиться, что микроток действительно усиливает доставку, учёные провели эксперимент с флуоресцентной меткой. Они смешали гиалуроновую кислоту с родамином B (красителем, который светится под микроскопом) и нанесли её на свиную кожу тремя способами: просто намазали, применили нанофибры с присосками, но без тока, а третьей группе добавили микроток.

Выяснилось, что нанофибры с присосками и микротоком обеспечивают значительно большую глубину проникновения по сравнению с двумя другими вариантами. Причём кривая насыщения достигалась уже к 20-й минуте, а дальнейшее увеличение времени не давало заметного эффекта.

Теория — это хорошо, эксперименты на свиной коже — тоже полезно.

Но что насчёт реальных людей?

Эксперименты на пяти добровольцах показали: сразу после включения микротока крепостная роговая стена падает. А после выключения постепенно возвращается к исходному состоянию. Кроме того, у них измерили влажность кожи сразу после снятия маски, а потом ещё раз, спустя 5 и 10 минут. Группа с присосками и микротоком показала самое высокое содержание влаги в коже, причём эффект держался стабильно даже через 10 минут после удаления устройства.

Также учёные провели небольшое клиническое исследование на добровольцах: три человека в течение семи дней ежедневно наносили на шею разные типы средств с 15%-й гиалуроновой кислотой всё теми же тремя способами. Время экспозиции — 20 минут в день. Состояние кожи оценивали до начала эксперимента и на первый, четвёртый и седьмой дни: делали снимки рельефа, замеряли основные параметры (шероховатость, мелкие морщины, размер и глубина пор).

К седьмому дню использования присосок с микротоком средняя шероховатость снизилась примерно на 40% — это лучший результат среди всех групп. Для сравнения: только присоски дали улучшение около 33%, а простое нанесение — всего 30%.

Мелкими считались морщинки глубиной до 0,7 мм. Их состояние при использовании присосок с микротоком улучшилось на 196%, без микротока — на 138%. Нанесение безо всего давало лишь 99%, то есть всё оставалось практически на исходном уровне.

Про поры: группа с присосками и микротоком показала сокращение числа видимых пор на 85%, средней площади пор — на 86% и их глубины — на 88%. Это значительно превосходит результаты применения присосок без микротока (77% по количеству, меньше по площади и глубине) и обычного нанесения (всего 23% по количеству пор).

Авторы признают, что результаты нельзя назвать универсальными, а выборку — репрезентативной: она небольшая и не учитывает различий по этнической принадлежности, возрасту и полу.

Но в качестве proof-of-concept норм.

Зачем всё это нужно

Для трансдермальной доставки лекарств.

Спектр веществ, которые можно доставить через кожу, пока узок. В основном это мелкие липофильные молекулы, которые легко проходят через липидный барьер.  С использованием присосок становится потенциально возможна доставка гидрофильных и крупных молекул: антибиотиков, противовоспалительных препаратов, вакцин, даже белковых лекарств и генных конструкций.

В отличие от микроигольчатых пластырей (их тоже развивают и совершенствуют), которые прокалывают кожу, присоски не нарушают целостность кожного покрова. Это как минимум  не больно и даже приятно. Устройство в теории можно запрограммировать на медленное высвобождение препарата в течение нескольких часов или даже дней, чтобы обеспечить стабильный уровень лекарства в крови без пиков и провалов. Многие активные вещества разрушаются или теряют активность при прохождении через желудок и печень, а у трансдермальной доставки КПД выше. Кроме того, вероятно, это будет удобно для лечения кожных заболеваний, которые требуют доставки лекарств непосредственно в кожу.

Что дальше?

Путь от лабораторного прототипа до коммерческого продукта не быстрый. Могут потребоваться годы клинических испытаний и сертификации.

Технология проверена всего на нескольких людях и одном активном веществе — то есть это только самое начало, а не финиш. Но сам принцип работает: присоски держат, микроток проталкивает, нанофибры не разваливаются.

Если разработчики пройдут все круги ада валидации, через несколько лет могут появиться умные маски для лица и медицинские пластыри, которые помогут доставлять лекарства через кожу там, где сейчас нужны уколы.

В общем, осьминоги ещё покажут нам, насколько они крутые.

Источник: habr.com