Эгоистичная сперма приводит к тому, что пожилые отцы передают больше болезнетворных мутаций

Пожилые мужчины с большей вероятностью передадут своим детям мутации, вызывающие заболевания, из-за более быстрого роста мутантных клеток в яичках с возрастом.

Риск передачи отцами старшего возраста большего количества болезнетворных мутаций своим детям выше, чем мы предполагали. Секвенирование генома показало, что у мужчин в возрасте около тридцати лет примерно у 1 из 50 сперматозоидов имеется болезнетворная мутация, а к 70 годам этот показатель возрастает почти до 1 из 20.

«В работе ясно показано, что у отцов старшего возраста выше риск передачи большего количества патогенных мутаций», — говорит Рахеле Рахбари из Института Уэллкома Сэнгера в Великобритании.

Реклама

Потенциальным родителям стоит это учитывать, говорит член команды Мэтью Невилл, также работающий в Институте Сэнгера. «Семьи должны учитывать это при принятии собственных решений». Например, молодые мужчины могут рассмотреть возможность заморозки спермы, если считают, что вряд ли смогут иметь детей, пока не достигнут зрелого возраста, а мужчины старшего возраста, планирующие завести семью, могут рассмотреть различные доступные методы скрининга.

Недавние исследования показали, что у каждого из нас есть около 70 новых мутаций, которых нет ни у одного из родителей в большинстве клеток организма, причём 80% этих мутаций возникают в яичках отцов (не считая крупных хромосомных аномалий, которые чаще встречаются в яйцеклетках матери). Считалось, что число мутаций в сперматозоидах неуклонно растёт с возрастом мужчин из-за случайных мутаций. Однако некоторые генетические заболевания, включая ахондроплазию, или карликовость, встречаются гораздо чаще, чем можно было бы ожидать от случайных мутаций.

В 2003 году Энн Горили из Оксфордского университета пришла к выводу, что это, вероятно, связано с тем, что некоторые стволовые клетки, дающие начало сперматозоидам, становятся эгоистичными. Это означает, что определённые мутации могут привести к усилению пролиферации этих стволовых клеток, поэтому доля сперматозоидов, несущих эти мутации, растёт экспоненциально с возрастом мужчины, а не равномерно. Далее Горили продемонстрировала, что мутации в нескольких различных генах могут сделать стволовые клетки сперматозоидов эгоистичными, но она подозревала, что таких мутаций больше.

К настоящему моменту Рахбари, Невилл и их коллеги секвенировали более 100 000 сперматозоидов 81 мужчины разного возраста, а также клетки их крови. При стандартных методах секвенирования уровень ошибок слишком высок для надёжного выявления мутаций в отдельных молекулах ДНК, но команда использовала новую методику, предполагающую секвенирование обеих цепей двойной спирали: если мутация обнаружена в обеих цепях, то она вряд ли является ошибкой.

Этот подход позволил им выявить широкий спектр мутаций в более чем 40 генах, которые делают стволовые клетки сперматозоидов эгоистичными. «Масштаб эффекта в геноме оказался гораздо выше, чем мы предполагали», — говорит Невилл.

Хотя эти эгоистичные мутации составляют лишь малую долю всех мутаций, их влияние огромно. Это связано с тем, что большинство наших геномов — мусорные, а значит, большинство случайных мутаций не оказывают никакого эффекта.

Напротив, эгоистичные мутации затрагивают ключевые гены и, следовательно, могут иметь серьёзные последствия. «В большинстве случаев это довольно серьёзные нарушения нейроразвития», — говорит Невилл. Как минимум два из 40 генов приводят к таким состояниям, как аутизм, а некоторые мутации значительно увеличивают риск развития рака.

Рубен Арслан из Виттенского университета в Германии отмечает, что это очень интересное исследование, которое подчёркивает нелинейность роста числа этих эгоистичных мутаций. По его словам, один из способов объяснить это заключается в том, что один дополнительный год отцовского возраста в молодом возрасте менее вреден, чем один год в старости.

Горели говорит, что это хорошее исследование, в которое вложено много усилий. «Мы давно знаем, что быть родителем в возрасте — не лучшая идея», — говорит она. «Раньше акцент делался на матери. Теперь мы понимаем, что оба родителя вносят вклад в здоровье своих детей».

Природа, воспитание, удача: почему вы — это больше, чем просто гены и воспитание

Ваши гены и окружающая среда играют важную роль в вашем формировании, но есть и неисследованный третий элемент: удача. Случайные события, формирующие ваш мозг в утробе матери, могут повлиять на то, кем вы станете, не меньше, чем ваша генетика, а возможно, даже больше, чем влияние воспитания.

В образцах крови мужчин общая нагрузка мутаций была значительно выше у тех, кто курил, злоупотреблял алкоголем или страдал ожирением. Однако в сперме мутации накапливались в восемь раз медленнее, и не было никакой связи с курением, употреблением алкоголя или ожирением. Это говорит о том, что организм обладает способностью защищать яички от подобных факторов окружающей среды.

В отдельном исследовании группы, в которую входили Рахбари и Невилл, новый метод секвенирования был применен к клеткам кожи во рту, что позволило выявить схожую картину мутаций, стимулирующих рост, увеличивающую долю некоторых линий стволовых клеток.

«Похоже, что эти закономерности отбора свойственны не только сперматозоидам», — говорит Рахбари. Хотя мутации, стимулирующие рост, — это шаг к тому, чтобы клетки стали раковыми, они могут вызывать проблемы, даже если клетки не становятся раковыми, и даже способствовать процессу старения, говорит она.

Природа DOI: 10.1038/s41586-025-09448-3

Источник: www.newscientist.com