Бактериальный препарат из донорских фекалий не уступил их цельной трансплантации. В пилотных испытаниях при инфекции Clostridioides difficile

В пилотных испытаниях при инфекции Clostridioides difficile

Американские исследователи изготовили живой препарат с 15 видами бактерий из донорских фекалий. В небольших пилотных испытаниях он продемонстрировал эффективность и безопасность, сопоставимые с трансплантацией цельного кала от того же донора, для профилактики рецидивирующей инфекции, вызванной Clostridioides difficile. Статья опубликована в журнале Nature Medicine.

Clostridioides difficile вызывают тяжелую инфекцию кишечника (чаще всего в виде псевдомембранозного колита), плохо поддающуюся лечению антибиотиками и представляющую угрозу для жизни. Трансплантация кала хорошо зарекомендовала себя при помощи таким пациентам, и в настоящее время одобрены два основанных на ней препарата: live-jslm (RBX2660, Rebyota) и live-brpk (SER-109, Vowst). Первый представляет собой суспензию цельных фекалий, второй — споры, оставшиеся после обработки фекалий этанолом. Препараты на основе донорского кала просты и дешевы в изготовлении, но они не обладают постоянством видового и штаммового состава бактерий, их эффективность и безопасность оцениваются по усредненным характеристикам и сложно предсказуемы в каждом конкретном случае. Поэтому интерес представляет создание очищенных микробных препаратов с постоянным составом и подтвержденной эффективностью.

Ари Гринспан (Ari Grinspan) из Медицинской школы Айкана и его коллеги создали экспериментальный бактериальный препарат MTC01. Для этого они взяли фекалии донора D283, которые использовались с 2014 по 2017 год для 28 трансплантаций по поводу инфекции Clostridioides difficile и предотвратили 89 процентов рецидивов к восьмой неделе. Дополнительно исследователи секвенировали бактерии из стула еще пяти доноров (всего 1387 изолятов) и получили 67 кандидатных штаммов 49 видов в качестве возможной альтернативы. Использовав эмпирические данные по приживлению трансплантатов от D283 у пациентов без последующих рецидивов инфекции, они выбрали 15 филогенетически далеких штаммов для включения в препарат.

Из одиночной колонии каждого штамма изготовили жидкую культуру бактерий и собрали из них исследовательский банк клеток для характеризации. Все они оказались облигатными анаэробами и были чувствительными как минимум к трем антибиотикам на случай необходимости элиминации. Из этих культур последовательно изготовили образцовые банки клеток, лекарственные субстанции и лекарственные продукты, обеспечивая отслеживаемость, генетическую стабильность и контроль качества в соответствии с регуляторными стандартами. Все индивидуально произведенные штаммы объединяли в стерилизованной анаэробной камере в высокой дозе в среднем 1011 и низкой 1010 колониеобразующих единиц, помещали в 250 миллилитров буферного раствора и сохраняли при -80 градусах Цельсия.

В пилотных рандомизированных испытаниях фазы 1b использовали MTC01 и 250-миллилитровые трансплантаты из суспензии двух гомогенизированных фильтрованных образцов фекалий D283, хранившиеся в схожих условиях. В работе приняли участие 18 взрослых пациентов (медианный возраст 59,5 года; соотношение женщин и мужчин 5:1) с подтвержденной рецидивирующей инфекцией Clostridioides difficile. По четыре участника из каждой группы получили низкие и по пять — высокие дозы препаратов колоноскопически в восходящий отдел толстой кишки.

Всего зарегистрировано 10 нежелательных явлений (по пять в каждой группе) у восьми пациентов, ни дно из них не было связано с лечением, заданные параметры безопасности были достигнуты. После процедуры наблюдалось стойкое приживление микробиоты, при применении MTC01 разнообразие прижившихся видов было существенно выше после высокой дозы. Предотвращение рецидивов инфекции к восьмой неделе наблюдалось у семи из девяти получивших MTC01 и восьми из девяти после трансплантации кала (статистически схожие результаты), оно сохранялось к 24 неделе.

Результаты пилотных испытания показали, что бактериальный препарат клинического качества, изготовленный in vitro с помощью экономически эффективной и компактной платформы, обладает безопасностью, эффективностью и приживляемостью, схожими с трансплантацией кала от того же донора. Это дает возможность перейти к более масштабным испытаниям, а также адаптации платформы к продукции других живых биотерапевтических продуктов.

Помимо лечения инфекции Clostridioides difficile, пересадку кала в экспериментальных условиях применяли для лечения диабетической гастроэнтеропатии, помощи пациентам с болезнью Паркинсона, профилактики реакции «трансплантат против хозяина», облегчения симптомов расстройств аутистического спектра, улучшения состава кишечной микробиоты после кесарева сечения и снижения тяги к алкоголю.

Медицина

Источник: nplus1.ru