Исследователи из Медицинской школы Duke-NUS обнаружили молекулярный «переключатель», определяющий, реагируют ли клетки рака поджелудочной железы на химиотерапию или сопротивляются ей. Это открытие указывает на потенциальный способ перевести некоторые из наиболее устойчивых к лечению опухолей в состояние, при котором существующие препараты могут действовать более эффективно.
Исследование, опубликованное в журнале Journal of Clinical Investigation, объясняет, как этот механизм работает на молекулярном уровне. Результаты показывают, что сочетание таргетной терапии со стандартной химиотерапией может улучшить результаты лечения пациентов, чьи опухоли больше не реагируют на лечение.
Почему рак поджелудочной железы так трудно поддается лечению
Рак поджелудочной железы — один из самых смертоносных видов рака в мире. В Сингапуре он занимает девятое место по распространенности, но является четвертой ведущей причиной смерти от рака. Поскольку симптомы часто проявляются поздно, а существующие методы лечения имеют ограниченную эффективность, большинство пациентов вынуждены прибегать к химиотерапии, которая, как правило, дает лишь умеренный эффект.
За последнее десятилетие ученые выделили два основных молекулярных подтипа рака поджелудочной железы: классический и базальный. Опухоли классического подтипа, как правило, более организованы на клеточном уровне, и пациенты с этой формой чаще реагируют на лечение. В отличие от них, опухоли базального подтипа более дезорганизованы и агрессивны, и часто устойчивы к химиотерапии.
Важно отметить, что клетки рака поджелудочной железы не застревают в одном подтипе. Они могут переходить между этими состояниями, переходя от более поддающейся лечению формы к более устойчивой. Эта гибкость известна как пластичность раковых клеток.
Роль GATA6 в поведении опухоли
Исследовательская группа сосредоточила внимание на гене GATA6, который помогает поддерживать клетки рака поджелудочной железы в более структурированном и менее агрессивном классическом состоянии. При высоком уровне GATA6 опухоли, как правило, растут более организованно и с большей вероятностью реагируют на химиотерапию. При снижении уровня GATA6 клетки теряют эту структуру, становятся более агрессивными и их сложнее лечить.
Профессор Дэвид Виршуп из программы по изучению рака и биологии стволовых клеток в университете Дьюка и Национального университета Сингапура, ведущий автор исследования, сказал:
«Нам было известно, что клетки рака поджелудочной железы могут переключаться между этими двумя состояниями. Однако мы не понимали механизм, лежащий в основе этого переключения. Выявив путь, подавляющий GATA6, мы теперь имеем более ясное представление о том, как опухоли становятся устойчивыми, и, возможно, как обратить этот процесс вспять».
KRAS и ERK-пути обеспечивают переключение.
Исследователи обнаружили, что причиной переключения стала цепочка сигналов внутри клеток рака поджелудочной железы. Ген KRAS, мутация которого наблюдается почти во всех случаях рака поджелудочной железы, постоянно посылает сигналы роста, которые стимулируют развитие опухоли. KRAS передает эти сигналы через белок-партнер ERK, который передает инструкции дальше внутрь клетки.
Когда сигнальный путь ERK становится высокоактивным, он защищает другой белок, который препятствует выработке GATA6. По мере снижения уровня GATA6 раковые клетки теряют свою организованную структуру, переходят в более агрессивное базальное состояние и становятся гораздо менее восприимчивыми к химиотерапии.
Используя генетический скрининг, молекулярный анализ раковых клеток и лекарственную терапию, команда продемонстрировала, что блокирование сигнальных путей KRAS и ERK снимает это подавление. Когда это происходит, уровень GATA6 снова повышается. Затем раковые клетки возвращаются к более упорядоченному состоянию и восстанавливают чувствительность к химиотерапии.
Комбинированная терапия демонстрирует более выраженный эффект.
Исследование также показало, что более высокие уровни GATA6 сами по себе повышали восприимчивость клеток рака поджелудочной железы к лечению. При сочетании препаратов, ингибирующих пути KRAS и ERK, со стандартной химиотерапией противораковый эффект был сильнее, чем при использовании каждого подхода по отдельности. Однако это усиление эффекта наблюдалось только при наличии GATA6, что подчеркивает его центральную роль в определении того, каким пациентам комбинированная терапия может принести наибольшую пользу.
Эти результаты помогают прояснить, почему пациенты с более высоким уровнем GATA6 часто лучше реагируют на определенные схемы химиотерапии. Они также обеспечивают научную основу для текущих клинических испытаний, в которых тестируются новые методы лечения, направленные на KRAS и связанные с ним сигнальные пути.
Профессор Лок Шеемей, исполняющий обязанности вице-декана по научным исследованиям в Duke-NUS, сказал:
«Рак поджелудочной железы остается одним из самых сложных в лечении видов рака. Эти результаты дают механистическое объяснение того, почему опухоли плохо реагируют на химиотерапию, и предлагают рациональную стратегию сочетания таргетной терапии с существующими лекарственными препаратами».
Более широкие последствия для других видов рака, обусловленных мутацией гена KRAS.
Последствия могут выходить за рамки рака поджелудочной железы. Многие другие виды рака, вызванные мутациями KRAS, демонстрируют аналогичные изменения в поведении клеток и реакции на лечение. Понимание того, как раковые клетки переходят между различными состояниями, может помочь исследователям преодолеть резистентность к терапии при других типах рака.
Профессор Патрик Тан, декан и заведующий кафедрой онкологии и биологии стволовых клеток в Duke-NUS, прокомментировал:
«Эта работа демонстрирует, как фундаментальные научные исследования могут выявить практические аспекты устойчивости к лечению. Понимание того, как раковые клетки меняют свои состояния, дает нам более стратегический подход к разработке комбинированных методов лечения».
Медицинская школа Duke-NUS получила международное признание за свое лидерство в области медицинского образования и биомедицинских исследований, сочетая фундаментальные открытия с опытом практического применения для улучшения показателей здоровья в Сингапуре и за его пределами.
Источник: www.sciencedaily.com
