В Медицинском университете Южной Каролины (MUSC) исследователь Леонардо Феррейра, доктор философии, возглавляет амбициозный проект по изменению подхода к лечению диабета 1 типа (T1D). При поддержке 1 миллиона долларов от Breakthrough T1D, ведущей мировой исследовательской и правозащитной организации, Феррейра и его коллеги из партнерских учреждений тестируют новую стратегию, направленную на лечение и потенциальное излечение этого заболевания.
Их подход объединяет науку о стволовых клетках, иммунологию и исследования в области трансплантации. Главная цель проста, но смела: восстановить вырабатывающие инсулин бета-клетки у людей с диабетом 1 типа без необходимости применения иммуносупрессивных препаратов.
«Эти награды поддерживают наиболее перспективные работы, которые могут значительно продвинуться на пути к излечению диабета 1 типа», — сказал Феррейра. «Именно в этом, по мнению организации Breakthrough T1D, заключается следующая волна в терапии диабета 1 типа».
Модификация иммунной системы для защиты инсулиновых клеток
Феррейра специализируется на модификации иммунной системы с помощью химерных антигенных рецепторов, или CAR. Эти сконструированные рецепторы помогают направлять регуляторные Т-клетки, известные как Treg, к определенным мишеням в организме. Treg играют важную роль в контроле иммунных реакций и предотвращении чрезмерного повреждения, включая аутоиммунную атаку, наблюдаемую при диабете 1 типа. Проще говоря, они действуют как телохранители, не позволяя иммунной системе заходить слишком далеко и наносить вред здоровым тканям.
Он работает вместе с двумя видными коллегами. Хольгер Русс, доктор философии, доцент кафедры фармакологии и терапии Университета Флориды, является ведущим специалистом в области исследований стволовых клеток при диабете 1 типа. Многие ученые считают эту область будущим трансплантации, поскольку стволовые клетки могут обеспечить практически неограниченный запас островковых клеток для исследований и клинического применения. Майкл Брем, доктор философии, из Медицинской школы Университета Массачусетса, завершает команду. Он известен разработкой гуманизированных мышиных моделей, которые помогают исследователям изучать иммунные и метаболические реакции человека при диабете 1 типа.
Что происходит при диабете 1 типа?
Диабет 1 типа (СД1) — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система ошибочно атакует бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Без этих клеток организм не может должным образом регулировать уровень сахара в крови. Люди с СД1 должны тщательно контролировать уровень глюкозы и полагаться на инъекции инсулина для выживания. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, около 1,5 миллиона американцев живут с этим заболеванием. Со временем оно может привести к серьезным осложнениям, включая повреждение нервов, слепоту, кому и даже смерть.
Новая премия Breakthrough T1D основана на гранте Discovery Pilot от Института клинических и трансляционных исследований Южной Каролины (SCTR), полученном в 2021 году, который впервые свел вместе Феррейру и Русса. Эта первоначальная поддержка заложила основу для этого более масштабного проекта, который может существенно изменить подход к лечению диабета 1 типа.
Двухэтапная стратегия клеточной терапии
При диабете 1 типа бета-клетки разрушаются, поскольку иммунная система перестает распознавать их как часть организма. Пациентам с тяжелыми формами заболевания, которые трудно контролировать с помощью экзогенного инсулина, врачи могут проводить трансплантацию островковых клеток, включая бета-клетки.
Однако этот вариант сталкивается с двумя основными проблемами. Во-первых, трансплантация островковых клеток зависит от донорской ткани, а бета-клеток в наличии недостаточно. Для решения этой проблемы исследовательская группа производит собственные островковые клетки, полученные из стволовых клеток, в лабораторных условиях.
Вторая проблема — отторжение иммунной системой. Трансплантированные бета-клетки, как и любая чужеродная ткань, могут быть атакованы иммунной системой. Именно здесь опыт Феррейры в области иммуноинженерии становится незаменимым. Регуляторные Т-клетки (Tregs) естественным образом помогают успокоить иммунный ответ. Феррейра модифицирует эти клетки с помощью CAR-рецептора, который распознает определенный поверхностный белок, размещенный на бета-клетках. Это работает как GPS-сигнал, точно направляя Tregs к трансплантированным клеткам.
Оказавшись там, модифицированные регуляторные Т-клетки (Treg) функционируют как целенаправленные «телохранители», защищая бета-клетки от иммунной атаки. Взаимодействие работает как замок и ключ. Когда рецептор на Treg-клетке соединяется с белком на бета-клетке, это сигнализирует иммунной системе о необходимости прекратить иммунный ответ. Вместе бета-клетки и Treg-клетки образуют защитное партнерство, которое помогает сохранить выработку инсулина после трансплантации.
Избегать применения иммуносупрессивных препаратов
Одним из главных преимуществ этой комбинированной клеточной терапии является возможность исключения необходимости применения иммунодепрессантов. Эти препараты обычно требуются после трансплантации, но сопряжены со значительными долгосрочными рисками, особенно для детей.
Выращенные в лаборатории бета-клетки также могут решить давнюю проблему нехватки донорской ткани. В настоящее время для одной трансплантации могут потребоваться бета-клетки от трех или четырех доноров, в то время как большинство трансплантаций органов предполагает соответствие «один к одному». В отличие от этого, созданные командой бета-клетки могут быть произведены в лаборатории, заморожены и храниться без потери качества. Это открывает возможности для масштабируемого и надежного снабжения для будущих методов лечения.
Конечная цель — создание полноценной готовой к применению терапии, сочетающей генно-модифицированные регуляторные Т-клетки с выращенными в лаборатории бета-клетками. Такое лечение можно было бы широко распространять и вводить посредством трансплантации.
«Мы пытаемся разработать терапию, которая была бы эффективна для всех людей с диабетом 1 типа на любой стадии, даже для тех, кто болеет этим заболеванием много лет и у кого не осталось бета-клеток», — сказал Феррейра.
Испытание на прочность и долгосрочное воздействие
Внедрение этой терапии в клиническую практику потребует времени и дальнейших исследований. Остается ряд вопросов, в том числе, как долго сохраняется защитный эффект. В доклинических исследованиях на гуманизированных мышах положительный эффект сохранялся до одного месяца, что является самым длительным периодом, изученным на данный момент. Новое финансирование позволит исследователям изучить способы продления этой защиты, улучшить методы доставки и определить, могут ли многократные дозы дать более длительный результат.
Объединив биологию стволовых клеток, редактирование генов и регуляцию иммунной системы, команда разрабатывает не просто один метод лечения. Они создают основу для обучения организма самовосстановлению. В случае успеха эта работа в конечном итоге может избавить пациентов от ежедневных инъекций инсулина и превратить лечение диабета 1 типа из пожизненного контроля в настоящее излечение.
Последствия выходят за рамки лечения диабета. Успех может представлять собой значительный шаг вперед в регенеративной медицине и иммунотерапии.
«Я думаю, это может изменить подход к медицине, — сказала Феррейра. — Вместо лечения симптомов мы можем фактически заменить недостающие клетки. Благодаря этой работе мы, вероятно, сможем лучше понять, как начинается диабет 1 типа, как он развивается и как его можно лечить».
Источник: www.sciencedaily.com
