Недавние неудачи в громких клинических испытаниях нейродегенеративных заболеваний подчеркивают необходимость переосмысления соотношения клинических амбиций и биологического понимания.
Компания Novo Nordisk недавно объявила, что пероральный препарат семаглутид, агонист рецептора GLP-1, не смог замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера в двух долгожданных клинических испытаниях III фазы¹. Эта новость появилась через несколько часов после объявления компании Johnson & Johnson о прекращении клинических испытаний II фазы терапии, направленной на тау-белок, — посдинемаба, после того как плановый анализ данных показал отсутствие замедления когнитивного снижения по сравнению с плацебо². Это стало разочаровывающим завершением 2025 года для испытаний препаратов от болезни Альцгеймера, года, в котором также были отмечены отрицательные результаты для терапии с новыми мишенями, такими как TREM2 и нейровоспаление³. Эти результаты испытаний легко можно объяснить присущей нейродегенеративным заболеваниям сложностью или отмахнуться от них как от типичных проблем, связанных с разработкой новых препаратов. Однако более неприятной альтернативой является то, что это отражает растущую тенденцию к тестированию вмешательств в клиническом масштабе до полного понимания того, какие механизмы приводят к заболеванию, когда они имеют значение и для кого они актуальны.
Давно существующие белково-центрированные модели нейродегенерации дополняются, а в некоторых случаях и подвергаются сомнению, новыми концепциями, которые подчеркивают специфичность типов клеток, нейроиммунные взаимодействия, сосудистую дисфункцию, старение и роль генетической и молекулярной устойчивости. Достижения в области генно-ориентированных, РНК-таргетированных и молекулярно-точных терапевтических платформ также сделали возможным исследование этих механизмов у человека. Этот сдвиг происходит в то время, когда в неврологии внедряются инновационные схемы клинических испытаний, а гибкость регулирующих органов снижает барьеры для клинических исследований. Эти изменения ускорили прогресс, но они также создают среду, в которой возможности клинического вмешательства начинают превосходить уверенность в том, что именно следует лечить, когда и у кого. В этих условиях новые методы лечения рискуют попасть в клинические испытания не потому, что их механизмы хорошо изучены, а потому, что теперь существует инфраструктура для их тестирования.
Механизмы нейродегенеративных заболеваний у человека развиваются на протяжении десятилетий, компенсаторные механизмы распространены, а клинические симптомы часто проявляются только на поздней стадии заболевания. Это, в сочетании с недоступностью пораженных тканей, часто ограничивает механистические исследования доклиническими моделями с ограниченной значимостью для человека. Эти ограничения затрудняют определение того, когда имеется достаточное механистическое подтверждение для того, чтобы мишень или препарат были включены в клинические испытания. Это также увеличивает риск провала испытания или, что еще более важно, создает неопределенность в отношении того, была ли гипотеза опровергнута или нет.
Неудачи в клинических испытаниях имеют широкие и существенные последствия. Инвестиции и внимание могут отвлекаться от целых механизмов или областей заболеваний, даже если неудача в испытании отражает скорее неверные биологические данные, а несвоевременность, отбор пациентов или выбор конечной точки. Влияние на участников испытаний и общество в целом также значительно. Участие в испытании часто может исключить возможность участия в будущих или других исследованиях, задержать принятие решений о поддерживающей терапии, дать ложную надежду или вызвать ненужный физический и психический стресс. Повторяющиеся громкие неудачи могут отпугивать пациентов и их семьи от участия в будущих исследованиях, особенно если предыдущие испытания не внесли существенного вклада в понимание или не объяснили причины своих неудач.
Прежде чем терапия попадет в клинические испытания, необходимо в первую очередь рассмотреть вопрос о механистической достаточности. Хотя этот порог механистической достаточности может варьироваться в зависимости от заболевания или контекста, требуется базовый уровень поддержки. Во-первых, должны быть доказательства того, что мишень находится на стадии, предшествующей необратимому повреждению. Это должно выходить за рамки простого подтверждения связи мишени с заболеванием и подтверждать, что модуляция ее имеет терапевтическую ценность в нужное время. Это различие имеет решающее значение при нейродегенеративных заболеваниях, поскольку многие патологические процессы остаются активными еще долго после того, как перестают быть терапевтически эффективными. Во-вторых, крайне важно показать причинно-следственную связь в системах, имеющих отношение к человеку. Препятствия для исследований, ориентированных на человека, сейчас ниже благодаря достижениям в области геномики, профилирования отдельных клеток, биомаркеров в биологических жидкостях и нейровизуализации. Эти подходы позволяют исследовать механизмы непосредственно у живых пациентов и в больших масштабах. Например, продольные исследования биомаркеров показали, что накопление амилоида в мозге может предшествовать появлению симптомов на десятилетия4 и подчеркнули, как геномные различия могут изменять прогрессирование заболевания5. Полученные результаты теперь используются для разработки стратегий набора участников в крупные клинические исследования, посвященные симптоматическим вмешательствам.
Перед началом более масштабных клинических испытаний крайне важны убедительные доказательства соответствия механизма действия, биомаркера и клинической конечной точки. Испытания часто строятся вокруг удобных или технически совершенных биомаркеров, а не тех, которые точно отражают целевой биологический процесс. Это характерно для испытаний при нейродегенеративных заболеваниях, когда терапия может воздействовать на целевую молекулярную мишень, но выбранная клиническая конечная точка отражает последствия заболевания на поздних стадиях, которые уже не поддаются коррекции. Поэтому отрицательные результаты испытаний трудно интерпретировать, поскольку неясно, повлияло ли вмешательство на биологию заболевания или биомаркер не смог отразить соответствующий механизм.
Урок, извлеченный из недавних неудач в клинических испытаниях, заключается в том, что прогресс зависит не от проведения большего количества испытаний быстрее, а от проведения более качественных испытаний в дальнейшем. Даже отрицательный результат клинического испытания, если он является окончательным, дает критически важные выводы и может быть гораздо полезнее для данной области, чем положительный результат, имеющий неоднозначные результаты. Это требует общей приверженности минимальному механистическому порогу перед клиническими испытаниями, включая доказательства того, что целевая область действует на стадии, предшествующей необратимому повреждению, что ее модуляция приводит к измеримым эффектам у людей и что биомаркеры и конечные точки соответствуют тому, что может правдоподобно изменить вмешательство.
Ссылки
Колата, Дж. Нью-Йорк Таймс https://go.nature.com/4qdwdD3 (24 ноября 2025 г.).
Маккензи, Х. BioSpace https://go.nature.com/49VHcME (24 ноября 2025 г.).
Колонна, М. и Хольцман, Д.М. Nat. Med. 31 , 3217–3218 (2025).
Фишер, Л. и др. Alzheimers Res. Ther. 18 , 13 (2026).
Фортеа, Дж. и др. Нат. Мед. 30 , 1284–1291 (2024).
Права и разрешения
Источник: www.nature.com
