В начале 1960-х годов норвежский врач Каре Берг, доктор медицинских наук, пытаясь определить новые группы крови, случайно обнаружил липопротеин с загадочными свойствами. Похожий на холестерин, но не совсем идентичный ему, а также похожий на белок, растворяющий тромбы, этот молекулярный компонент до сих пор ставит исследователей в тупик спустя много десятилетий. Он также может произвести революцию в кардиологической медицине в том виде, в каком мы ее знаем.
Потенциальное воздействие лекарств, снижающих уровень липопротеина(а) — сокращенно Lp(a), часто читаемого как «LP-маленькая А» — очевидно. Повышенный уровень Lp(a) является известным фактором риска целого ряда неблагоприятных сердечно-сосудистых заболеваний, от инфарктов и инсультов до нарушений работы сердечных клапанов. И масштабы проблемы почти невозможно представить: по оценкам, у 20% населения мира уровень Lp(a) представляет для них риск.
В настоящее время группа экспертов, возглавляемая Американской коллегией кардиологов и Американской кардиологической ассоциацией, рекомендует всем хотя бы раз в жизни сдавать анализ на уровень Lp(a).
В отличие от холестерина, уровень Lp(a) почти полностью контролируется генетически, а это значит, что его нельзя снизить с помощью новой диеты или режима физических упражнений. Однако генетический контроль Lp(a), а также место его синтеза в печени, делают его идеальным кандидатом для воздействия с помощью малых интерферирующих РНК (siRNA) и антисмысловых олигонуклеотидов (ASO).
Если препараты, снижающие уровень Lp(a) и находящиеся сейчас на стадии клинических испытаний, полностью раскроют свой потенциал, они могут превзойти статины — наиболее часто назначаемые лекарства в мире — по степени их применения, заявили многочисленные эксперты изданию Fierce Biotech.
«В США теоретически право на участие в программе имеют 65 миллионов человек с высоким уровнем Lp(a)», — сказал изданию Fierce Сэм Цимикас, доктор медицинских наук, руководитель направления сердечно-сосудистых заболеваний в Ionis Pharmaceuticals и один из пионеров разработки лекарств, воздействующих на Lp(a). «Это будет огромный успех».
Первые результаты ключевых клинических испытаний, которые должны быть опубликованы, касаются препарата пелакарсен, разработанного компаниями Novartis и Ionis (антиоксидант), и ожидаются в ближайшие несколько месяцев; результаты испытаний препаратов от Amgen и Eli Lilly появятся в последующие годы. Эксперты сходятся во мнении, что если испытания третьей фазы препарата пелакарсен в рамках проекта Horizon окажутся успешными, это вызовет волну интереса к области Lp(a).
Но хотя пелакарсен может быть одобрен уже в следующем году, до того, как класс препаратов Lp(a) в целом достигнет уровня мега-блокбастеров, подобных статинам, еще далеко.
«Для того чтобы воспользоваться этой рыночной возможностью, необходимо, чтобы произошло несколько важных событий», — сказал изданию Fierce Майлз Минтер, доктор философии, аналитик в сфере здравоохранения из компании William Blair.
По словам Минтера и других исследователей, освоение рынка первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний может оказаться непростой задачей, и многое до сих пор остается неизвестным о взаимосвязи Lp(a) с различными видами сердечных заболеваний. Фактически, основной вопрос о том, какую роль Lp(a) должен играть в организме, остается без ответа.
Но даже если успех, сравнимый с применением статинов, останется недостижимым, Минтер добавил: «На мой взгляд, это всё равно грандиозные возможности».
И на этом инновации в области Lp(a) не заканчиваются. Компания AstraZeneca разрабатывает комбинацию ингибитора PCSK9 и вещества, нарушающего работу Lp(a), как и недавно переименованная кардиологическая компания Thalia Therapeutics.
Дэвид Соломон, доктор философии, бывший генеральный директор биотехнологической компании Zealand Pharma, специализирующейся на препаратах GLP-1, а ныне руководитель компании Thalia, считает, что рынок Lp(a) может даже превзойти нынешнюю тенденцию к увеличению ожирения.
Подобно тому, как в последние годы препараты на основе GLP-1 достигли зрелости, «я думаю, что в ближайшие пять-двадцать лет эта область получит свое развитие», — сказал Соломон изданию Fierce. «Это просто огромная рыночная возможность».
Загадочная молекула
После первоначального открытия Бергом Lp(a) в 1963 году, в этой области наступило затишье примерно на десятилетие. Это молчание было нарушено в 1974 году, когда исследователи поняли, что молекула присутствует не только у некоторых людей, как считал Берг, а на самом деле обнаруживается у всех. С тех пор была установлена ее связь с инфарктами, и в последующие десятилетия была подтверждена ее способность усиливать различные виды сердечных приступов.
Особая «маленькая буква а» в названии Lp(a) обозначает аполипопротеин(а), ключевую особенность Lp(a), которая делает эту молекулу такой сложной для изучения. Апо(а) состоит из единиц, называемых кринглами — названных в честь витой североевропейской выпечки, — некоторые из которых повторяются. Различные генетические варианты гена апо(а) приводят к различному количеству повторов кринглов, что, в свою очередь, приводит к образованию молекул Lp(a) разного размера.
Когда молекулы Lp(a) короткие, они, как правило, легче накапливаются в крови, что приводит к повышению их уровня и увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Марлис Кошински, доктор философии, эксперт по Lp(a) из Университета Западного Онтарио, Канада, десятилетиями изучала структуру Lp(a) и ее связь с способностью вызывать повреждение сердца, начиная с постдокторской должности в компании Genentech, которую она заняла в 1988 году. Она называет Lp(a) «тройным монстром», потому что он может закупоривать артерии, используя свой холестериновый компонент, способствовать образованию тромбов, используя свой компонент апо(а), препятствуя действию разрушающего тромбы белка плазминогена, и проникать в кровеносные сосуды, вызывая воспаление.
Цимикас из компании Ionis согласен с этой чудовищной характеристикой. «Lp(a) во многих отношениях является дьявольским соединением», — сказал он.
Несмотря на то, что это вещество было обнаружено 63 года назад, ученые до сих пор не уверены, как организм его расщепляет и есть ли у него какие-либо специальные рецепторы на поверхности клеток, к которым оно связывается.
Частично проблема заключалась в отсутствии надежного способа измерения Lp(a); все эти повторяющиеся кринглы могли привлекать множество антител, используемых для его количественного определения, из-за чего одна молекула Lp(a) выглядела как несколько. По крайней мере, эта проблема теперь решена, и компания Roche продает надежный анализ для измерения этой молекулы в крови.
«Нужно быть настоящим безумцем, чтобы всю карьеру заниматься этим», — сказал Кошинский изданию Fierce. «Все эти повторяющиеся последовательности, изменчивость размеров изоформ — и долгое время люди даже не верили, что это может быть фактором риска в клинической практике».
Учитывая такое количество хорошо задокументированных негативных последствий, можно было бы задаться вопросом, зачем вообще человеческий организм вырабатывает Lp(a). Цимикас считает, что способность этой молекулы способствовать образованию тромбов, возможно, когда-то помогала остановить кровотечение во время родов.
«Сейчас это неактуально, потому что практически все рожают в больнице, но раньше женщины умирали от кровотечений во время родов», — сказал он. В таких условиях более высокий уровень Lp(a) означал меньшее кровотечение, и выжившие матери могли передать своим потомкам гены, отвечающие за повышенный уровень Lp(a), предположил он.
Однако коллега Цимикаса по изучению Lp(a), Кошинский, по-прежнему не убежден в какой-либо полезности Lp(a). Эта молекула обнаруживается только у людей и некоторых видов обезьян. Более того, у некоторых людей ее уровень крайне низок, и это не вызывает видимых проблем, что заставляет Кошинского подозревать, что она не выполняет никакой глубинной эволюционной функции.
«Думаю, есть люди, которые верят, как и в НЛО, что у них должна быть какая-то биологическая функция», — сказала она. «Если что-то и есть, мы этого еще не нашли».
Со дня на день
Все эксперты, с которыми беседовал Fierce, сошлись во мнении, что испытание Horizon, проводимое компаниями Novartis и Ionis, является решающим испытанием для области Lp(a), хотя и не обязательно определяющим исход проекта.
Исследование Horizon — это исследование по вторичной профилактике, в котором участвуют 8323 пациента с установленным сердечно-сосудистым заболеванием и повышенным уровнем Lp(a), большинство из которых ранее перенесли инфаркт или инсульт. Цель исследования — снижение уровня Lp(a) при лечении пелакарсеном и одновременное снижение риска повторного сердечного приступа.
Согласно публикации 2025 года, средний уровень Lp(a) у включенных в исследование пациентов составляет 108 мг/дл. По словам Минтера из William Blair, учитывая, что пелакарсен, как ожидается, снизит уровень Lp(a) примерно на 70% на основе предыдущих данных, подавляющее большинство пациентов, получающих лечение, должны снизить его до уровня ниже 50 мг/дл, общепринятого уровня, при котором Lp(a) считается слишком высоким.
«Вы пытаетесь предотвратить второе событие, — сказал Минтер. — Мы собираемся выяснить, достаточно ли будет снижения дозы примерно на 70-80% [в зависимости от] воздействия пелакарсена, чтобы это сделать».
Если проект Horizon окажется успешным, он подтвердит гипотезу о том, что терапевтическое снижение уровня Lp(a) может уменьшить сердечно-сосудистый риск, заявил Кошинский из Университета Западного Онтарио.
«Эта гипотеза существует уже много лет», — сказал Кошинский. И хотя положительный результат исследования Horizon не докажет её окончательно для всех видов сердечно-сосудистых заболеваний, он, вероятно, подтолкнет скептически настроенных врачей наконец-то начать проверять уровень Lp(a) у своих пациентов.
«Люди будут очень обеспокоены тем, что если они не будут проводить тестирование, то на самом деле не выполнят свои обязательства перед пациентами», — сказал Кошинский, который был первым автором заявления Национальной ассоциации липидов 2019 года, выступающего за рутинное измерение Lp(a).
Многочисленные загадки, которые до сих пор остаются неразгаданными вокруг Lp(a), расстраивают врачей, добавила она, поскольку они все еще ждут окончательных доказательств того, что снижение уровня этого липопротеина оправдано. «Необходимо изменить взгляды и убеждения по этому вопросу», — сказала она.
Другие эксперты, с которыми беседовал Фирс, сошлись во мнении, что успех проекта Horizon, несомненно, вызовет значительный интерес к тестированию и лечению с использованием Lp(a).
«Вы увидите резкий рост числа проводимых тестов, — сказал Цимикас из Ionis, — и тогда возникнет большой интерес к лечению пациентов высокого риска в рамках первичной профилактики», — несмотря на то, что Horizon занимается вторичной профилактикой. Он отметил, что в его клинике много пациентов с повышенным уровнем Lp(a) и семейным анамнезом сердечных заболеваний.
«Все они хотят пройти курс терапии для решения своей проблемы, — сказал он. — Нам придётся столкнуться с огромным спросом на этот препарат».
Если бы всё шло по плану, компания Horizon уже дала бы ответ на вопрос о Lp(a). Первоначально Novartis рассчитывала получить данные в прошлом году после задержек, вызванных пандемией COVID-19, но Цимикас сообщил Fierce, что исследование должно завершиться в ближайшие несколько месяцев. Это связано с тем, что исследование не прекратится до тех пор, пока не произойдет определенное количество сердечно-сосудистых событий, и вероятность инфарктов и инсультов в популяции пациентов не изменится со временем.
«При разработке плана исследования расчеты мощности основывались на методе Фурье», — пояснил Цимикас, имея в виду третью фазу клинических испытаний ингибитора PCSK9 Repatha компании Amgen.
Чтобы достичь ежегодной частоты сердечно-сосудистых событий, аналогичной той, что наблюдалась в группе, получавшей плацебо (4,6%), команда Horizon подсчитала, что им потребуется наблюдать за пациентами около 4,25 лет и зафиксировать 993 случая, сказал он.
Однако за время, необходимое для запуска исследования, ситуация с кардиологическими рисками изменилась, и у пациентов, участвующих в исследовании Horizon, исходный уровень холестерина ЛПНП значительно ниже, чем у Фурье, что снижает общий риск инфарктов и инсультов.
«Возможно, это даже не повлияет на результаты исследования, несмотря на снижение частоты событий, поскольку снижение частоты событий происходит из-за ЛПНП, а не из-за ЛП(а)», — сказал Цимикас. Насколько нам известно, ЛПНП и ЛП(а) являются независимыми факторами риска.
Он добавил, что вполне возможно, что взаимосвязь между ЛПНП, Лп(а) и риском сердечно-сосудистых заболеваний может измениться при очень низких уровнях ЛПНП, но это станет ясно только после получения окончательных данных.
«В зависимости от результатов, Horizon продвинет эту область исследований либо вперед, либо назад», — заявил изданию Fierce Рафаэль Зубиран, доктор медицинских наук, исследователь из лаборатории метаболизма липопротеинов Национального института сердца, легких и крови. Но, учитывая очевидную связь Lp(a) с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами, даже неудача с пелакарсеном, вероятно, не остановит развитие этой области в долгосрочной перспективе.
«Если проект [Lp(a)] потерпит неудачу, это не будет концом; если же он обеспечит существенное снижение цен, это будет огромной победой», — сказал Зубиран.
Следуйте за лидером
В то время как компании Novartis и Ionis пока сосредоточили применение пелакарсена на пациентах, уже перенесших сердечные приступы, их конкуренты не отстают, нацеленные на прибыльный рынок первичной профилактики.
Результаты испытаний препарата олпасиран, полученного с помощью siRNA от компании Amgen, по итогам фазы 3, должны быть опубликованы в декабре, а по итогам фазы 3 – в 2031 году, в то время как фаза 3 испытаний препарата леподисиран, полученного с помощью siRNA от компании Lilly, должна завершиться в 2029 году.
Компания Amgen получила лицензию на олпасиран от Arrowhead Pharmaceuticals еще в 2016 году, а компания Lilly разработала леподисиран в рамках исследовательского соглашения 2018 года с Dicerna Pharmaceuticals (которая впоследствии была приобретена Novo Nordisk). Компания Ionis, тем временем, опубликовала первые результаты исследования антисмыслового олигонуклеотида (ASO), который впоследствии стал пелакарсеном, в 2011 году.
Молекулы нового поколения от Amgen и Lilly оказались более эффективными, чем пелакарсен, и на данный момент снижают уровень Lp(a) более чем на 90%. Ключевой открытый вопрос заключается в том, приведет ли это более резкое снижение к улучшению снижения риска по сравнению с пелакарсеном, а также в том, вызывает ли снижение уровня Lp(a) почти до нуля какие-либо нежелательные побочные эффекты.
Даже если улучшенные стандарты лечения в области снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний — благодаря статинам, ингибиторам PCSK9 и аспирину — снижают очевидную эффективность пелакарсена в исследовании Horizon, вопрос о Lp(a) уже решен. Цимикас из Ionis считает, что отрицательный результат исследования Horizon не повлияет на испытания Amgen и Lilly.
«Я не думаю, что кто-то собирается остановиться, — сказал он. — Это будет продолжаться, что бы ни случилось с Horizon».
Проложив путь к разработке Lp(a), Ionis и ее партнер Novartis теперь опережают Amgen примерно на полтора года. Но еще до того, как положительный результат исследования Horizon потенциально вызовет ажиотаж вокруг Lp(a), другие компании уже присоединяются к этому тренду.
Помимо леподисирана, компания Lilly также тестирует пероральный препарат на основе малой молекулы под названием мувалаплин, третья фаза клинических испытаний которого должна завершиться в 2031 году. Больше всего Минтера из William Blair волнует возможность создания таблетки, снижающей уровень Lp(a). Это значительно приблизило бы к реальности «святой Грааль», к которому стремится AstraZeneca, — комбинацию перорального ингибитора PCSK9 и перорального препарата, нарушающего работу Lp(a).
Компания AstraZeneca разрабатывает ингибитор PCSK9, находящийся на 3-й фазе клинических испытаний, известный как AZD0780, и в 2024 году получила лицензию на доклинический препарат Lp(a) от CSPC Pharmaceutical Group.
«Это и есть ваша комбинированная терапия на будущее, которая, по сути, контролирует ваши аполипопротеины на протяжении всей жизни», — сказал Минтер.
Потенциал комбинированной терапии также вызвал интерес у компании Thalia. Британская биотехнологическая компания в феврале провела ребрендинг, сменив название с N4 Pharma, и сосредоточилась на разработке siRNA двойного действия, предназначенного для ингибирования как PCSK9, так и Lp(a). Хотя препарат все еще находится на стадии доклинических исследований, новый генеральный директор Thalia, Дэвид Соломон, возлагает большие надежды на этот подход как на средство снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, применяемое один раз в год.
«Двойной подход — это действительно сильная стратегия», — сказал он изданию Fierce, сравнивая ее с областью борьбы с ожирением, которая сейчас переполнена препаратами, нацеленными на GLP-1, амилин и другие целевые комбинации. И хотя Талия значительно отстает от конкурентов, Соломона это не беспокоит.
«В мире статинов первым был Мевакор, и все думали, что Мерк это сделал», — сказал он. «Но самым успешным статином стал шестой по успешности препарат — Крестор [компании AstraZeneca]. В кардиологии есть место для нескольких лекарств, нацеленных на схожие мишени, которые решают множество нерешенных проблем».
В условиях жесткой конкуренции компания Ionis стремится оставаться лидером в области Lp(a), заявил Цимикас. После того, как в 2023 году компания Novartis получила лицензию на запланированное продолжение пелакарсена, крупная фармацевтическая компания вернула этот актив компании Ionis. Это решение было частично продиктовано желанием Novartis как можно быстрее вывести последующие препараты на стадию клинических испытаний пелакарсена, пояснил он, поскольку препарат нового поколения от Ionis все еще находится на ранней стадии разработки.
«Мы не собираемся сидеть сложа руки, — сказал Цимикас. — Мы хотим оставаться лидерами в области Lp(a) во многих отношениях. Будь то siRNA, редактирование генов или что-либо еще».
Источник: www.fiercebiotech.com
