Комментарий предоставлен Даниэлем Длуголенски, доктором философии, Syncell.
20 февраля 2026 г. | Научное сообщество добилось огромного прогресса в способности идентифицировать и прогнозировать белковые мишени, продвинувшись от методов анализа больших объемов клеток к технологиям с разрешением, приближающимся к субклеточному. Несмотря на эти достижения, фундаментальные вопросы в разработке лекарств по-прежнему остаются сложными для ответа: идентифицирована ли идеальная белковая мишень, и легко ли к ней прибегнуть для ускорения процесса разработки и снижения количества отбракованных кандидатов?
Сегодня, по оценкам, от 60% до 70% всех лекарств на рынке нацелены на белки клеточной поверхности, включая моноклональные антитела, конъюгаты антител с лекарствами и CAR-T-клеточную терапию. Это происходит несмотря на то, что работа по разработке лекарств для этих методов лечения проводилась без инструмента, специально предназначенного для воздействия именно на белки клеточной поверхности. Представьте, насколько эффективнее могли бы быть программы разработки лекарств с таким инструментом.
Программы разработки лекарств тщательно выстраиваются вокруг тщательно отобранных мишеней, которые считаются идеальными, но, к сожалению, часто терпят неудачу на поздних стадиях оценки эффективности и безопасности. Для снижения рисков, связанных с безопасностью в этих программах, необходимо знать, какие белки присутствуют, где они расположены и с какими белками они связаны на поверхности клетки. Эти белки клеточной поверхности, которые в совокупности можно рассматривать как «поверхностный белок», служат основным интерфейсом коммуникации и регуляции между клеткой и ее окружением; они действуют как биологический шлюз для терапевтического вмешательства. Сейчас как никогда важно знать не только, где белок находится в поверхностном белке, но и каковы его патологические свойства и терапевтически значимые состояния.
Традиционные платформы для анализа клеток с трудом справляются с предоставлением этой информации. Большинство этих инструментов могут искать только известные мишени, что делает невозможным обнаружение неожиданных или новых белков, связанных с заболеваниями, на поверхности интересующего типа клеток. Для точного определения молекулярного состава поверхностного белка необходимо обеспечить действительно непредвзятое протеомное исследование с наноразмерным разрешением.
Характеристика поверхностного профиля
Характеризация поверхностного белка — задача гораздо более сложная, чем просто обеспечение достаточного разрешения, будь то с помощью инструмента анализа отдельных клеток или платформы пространственной протеомики. Изучение этих белков крайне затруднительно по ряду причин. Большинство белков не статичны на клеточной мембране. Они являются транзиторными, активно изменяясь в ответ на состояние клетки, внешние стимулы и заболевания. Изменения в количестве, локализации, ассоциации и функции в результате транспорта, кластеризации, взаимодействия с лигандами и интернализации способствуют динамическому характеру мембраны и сложности ее исследования. Любой инструмент высокого разрешения должен уметь фиксировать эту динамическую среду.
Одной из главных проблем в поиске мишеней на основе поверхностного анализа является дефицит и сложность мембранных белков. Хотя белки плазматической мембраны составляют около 2% от общего количества белков, они чрезвычайно важны и могут быть использованы в терапевтических целях, о чем свидетельствует количество одобренных FDA препаратов, нацеленных на белки клеточной мембраны. Эти белки гидрофобны, гетерогенны и часто имеют низкую концентрацию, что затрудняет их выделение. Поскольку функциональная поверхность клетки составляет всего от 10 до 50 нм, аналитические инструменты должны обладать исключительной пространственной точностью и чувствительностью, чтобы точно определять поверхностные белки без шума, вызванного загрязнением внутриклеточными белками.
Ключевые области применения в разработке лекарственных препаратов
В ближайшей перспективе изучение поверхностного профиля окажет наибольшее влияние на две ключевые области процесса разработки лекарств: идентификацию мишеней и поиск биомаркеров. В идентификации мишеней успех определяется как биологической значимостью, так и физической доступностью. Анализ поверхностного профиля фокусируется на связанных с заболеванием белках, расположенных на клеточной мембране, где терапевтические агенты могут напрямую взаимодействовать со своими мишенями, максимизируя вероятность эффективности. Приоритизация белков, локализованных на мембране, позволяет избежать дополнительной неопределенности, связанной с внутриклеточной доставкой, и обеспечивает более раннее и четкое соответствие между биологическим механизмом и терапевтической досягаемостью.
Для поиска биомаркеров белки, ассоциированные с поверхностным белком, являются идеальными биомаркерами, поскольку они часто имеют биологическое значение, доступны в клинической практике и предоставляют не только показатели заболевания. Они могут определять критически важные точки воздействия, что приводит к возможности практического применения. Многие из биомаркеров, используемых сегодня для подбора пациентам методов прецизионной терапии, такие как EGFR при раке, представляют собой белки клеточной поверхности.
В обоих случаях правильная характеристика поверхностного профиля позволяет ученым, занимающимся разработкой лекарств, начать поиск нового препарата или биомаркера со списка высокодостоверных результатов. В условиях, когда на первой и второй фазах исследований происходит так много дорогостоящих неудач, для биофармацевтических компаний было бы крайне необходимо добавить новые уровни полезной информации на более ранних этапах процесса, чтобы расставить приоритеты в разработке высокоценных мишеней, сократить усилия по валидации на последующих этапах и минимизировать неудачи на более поздних стадиях.
Что дальше?
Сегодня существует множество широко используемых инструментов для анализа белков, от пространственных протеомных платформ на основе иммунофлуоресценции до лазерной микродиссекции и мечения по близости, но ни один из этих традиционных инструментов не обеспечивает сочетание наноскопического разрешения с объективным обнаружением, необходимым для полной характеристики поверхностного белка.
Сосредоточившись на целях разрешения проблем, открытия и способности расшифровывать сложные системы, мы сможем с большей уверенностью продвинуться к следующему рубежу разработки лекарств, гарантируя успех новых мишеней и биомаркеров. Это станет критически важным шагом вперед в эпоху прецизионной медицины.
Доктор философии Даниэль Длуголенски возглавляет отдел управления продуктами в компании Syncell, где занимается разработкой инструментов высокоточного анализа белков для новых применений, таких как изучение поверхностного протеина. С ним можно связаться по адресу daniel.dlugolenski@syncell.com.
Источник: www.bio-itworld.com
