Компания Insilico Medicine вывела препарат на основе ингибиторов ароматазы для лечения идиопатической легочной фиброзы на III фазу клинических испытаний.

Искусственный интеллект в здравоохранении и оздоровлении

Компания Insilico Medicine вывела препарат на основе ингибиторов ароматазы для лечения идиопатической легочной фиброзы на III фазу клинических испытаний.

Компания Insilico Medicine переходит к III фазе клинических испытаний на людях препарата, разработанного с помощью искусственного интеллекта и нацеленного на лечение идиопатической легочной фиброзы (ИЛФ). Этот шаг обеспечивает сектор компьютерного поиска лекарств эмпирическими тестовыми примерами, позволяя препарату, разработанному с помощью ИИ, перейти от ранней оценки безопасности к поздней стадии подтверждения эффективности.

Идиопатический фиброз легких (ИФЛ) разрушает дыхательную функцию из-за тяжелого рубцевания легочной ткани. Как правило, средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза составляет от двух до четырех лет. Препарат рентосертиб, разработанный с использованием ингибиторов ароматазы, подавляет киназу, взаимодействующую с TRAF2 и NCK, воздействуя на основные механизмы заболевания при пероральном приеме.

В рандомизированном исследовании приняли участие 71 пациент из 22 китайских клинических центров, которые были разделены на группы плацебо и активного лечения. Исследователи назначали препарат в дозах 30 мг или 60 мг в сутки в течение 12 недель наблюдения.

У пациентов, получавших 60 мг препарата один раз в день, среднее увеличение форсированной жизненной емкости легких составило +98,4 мл, что резко контрастирует с уменьшением емкости легких на 20,3 мл, зафиксированным в группе плацебо. Профиль безопасности оставался контролируемым, а частота нежелательных явлений соответствовала ожидаемым базовым показателям во всех группах исследования. В феврале 2023 года регулирующие органы США (FDA) присвоили препарату статус «орфанного препарата».

Алгоритмическая приоритизация целей с использованием мультиомиксных данных.

Разработка полностью основана на Pharma.AI, запатентованном вычислительном конвейере, работающем в Insilico Medicine. Рабочий процесс разделяется на отдельные модули, обрабатывающие конкретные задачи в области биологии и химической инженерии.

PandaOmics выполняет начальный этап поиска мишеней. Система обрабатывает обширные биологические наборы данных, анализирует геномику, результаты клинических испытаний, научную литературу и патентную информацию для построения комплексных моделей биологических сетей. Алгоритмы применяют механизмы причинно-следственного анализа для выявления новых связей между заболеваниями, скрытых в архитектуре данных.

Компания PandaOmics выделила TNIK в качестве основной биологической мишени для лечения идиопатического фиброза легких (ИФЛ). Вычислительная система обошла пути рецепторных тирозин-киназ, на которые нацелены существующие антифибротические препараты.

Программное обеспечение определило TNIK как центральный узел, регулирующий фиброз и воспаление через сигнальные каналы Wnt, TGF-β, Hippo/YAP-TAZ, JNK и NF-κB. Процесс выбора мишеней интегрировал концепцию признаков старения, оценивая биологические мишени на основе их участия в множественных механизмах старения, хроническом воспалении и ремоделировании внеклеточного матрикса.

Фэн Рен, доктор философии, со-генеральный директор и главный научный сотрудник Insilico Medicine, сказал: «Идиопатический фиброз легких — один из наиболее наглядных клинических примеров возрастного заболевания, при котором фиброз, хроническое воспаление, ремоделирование внеклеточного матрикса и клеточное старение пересекаются.

«Рентосертиб был открыт не путем поиска традиционной мишени и простого скрининга большего количества соединений. Он появился благодаря биологическому подходу, основанному на изучении процессов старения и учитывающему эти процессы, который связал TNIK с механизмами фиброзных и воспалительных заболеваний, а затем использовал генеративную химию для создания кандидата в лекарственные препараты со свойствами, необходимыми для клинической разработки».

Генеративное выполнение молекулярной инженерии

После выбора мишени, система Chemistry42 выполняет генеративное молекулярное проектирование. Система отличается от традиционных методов высокопроизводительного скрининга. Chemistry42 не ищет в существующих библиотеках соединений — вместо этого система применяет генеративное тензорное обучение с подкреплением для построения молекул, которые физически соответствуют целевому белковому карману. Этот алгоритмический процесс проектирования обеспечивает баланс между структурным соответствием и требуемыми фармакологическими свойствами.

На этапе компьютерного моделирования было синтезировано ровно 79 физических молекул для проведения испытаний. Инженерная группа выбрала 55-ю итерацию для перехода к доклиническим испытаниям. Этот целевой протокол генерации сократил время от начала проекта до выбора кандидата для доклинических исследований до 18 месяцев.

Основой архитектуры является публикация в 2019 году в журнале Nature Biotechnology методологии GENTRL, разработанной компанией. Платформа создает воспроизводимые системы, регулирующие генерацию молекул, избегая капиталоемких процессов проб и ошибок, определяющих стандартную фармацевтическую химию.

Подтверждение биологического воздействия с помощью протеомного анализа

Клиническая оценка включает в себя комплексный протеомный анализ для подтверждения алгоритмически предсказанных биологических взаимодействий. Компания Insilico Medicine использует внутренние протеомные модели «часов старения» в рамках исследования идиопатического фиброза легких (ИФЛ) для получения результатов, полученных в ходе дальнейших геронтологических исследований.

Хронологические протеомные часы, такие как ProtAge, OrganAgechrono, ipfP3GPT и PAOPAC, отслеживают прогнозируемые изменения биологического возраста, возникающие в результате вмешательства. Исследователи используют траектории, связанные с возрастом, из UK Biobank в качестве внешних сравнительных наборов данных, сопоставляя белки, реагирующие на лечение, с данными широкой популяции.

Протеомные часы, связанные с риском смертности, включая PAC и OrganAgemortality, обеспечивают дополнительные аналитические потоки наряду со стандартными клиническими показателями. Клинические группы проводят анализ сигнатур SenMayo и CellAge для оценки биологии старения и связанного с ним секреторного фенотипа в клеточных моделях.

В рецензируемых научных статьях, опубликованных в журнале Aging and Disease, подтверждено, что фармакологическое ингибирование TNIK вызывает сеноморфную активность, приводящую к заметному снижению показателей ремоделирования внеклеточного матрикса.

Документирование вычислительного конвейера

Процесс разработки рентосертиба и его продвижения по клиническим испытаниям обеспечивает документированный, прошедший экспертную оценку информационный след, необходимый для проверки возможностей ИИ в биологических науках. Журнал Nature Biotechnology опубликовал полный цикл от открытия до клинических испытаний. В публикации подробно описан алгоритмический метод приоритезации мишеней TNIK, результаты генеративной химии, данные о доклинической эффективности и фармакокинетика на I фазе клинических испытаний у человека.

Журнал «Медицинская химия» опубликовал результаты структурно-биологического подтверждения, подробно описывающие открытие новых химических типов ингибиторов TNIK и предоставляющие структурное обоснование в виде сокристаллической структуры киназного домена TNIK. Журнал «Nature Medicine» представил данные о безопасности и функции легких на этапе IIa клинических испытаний, обеспечив эмпирическое подтверждение вычислительных прогнозов.

Алекс Жаворонков, доктор философии, основатель и генеральный директор Insilico Medicine, прокомментировал: «Рентосертиб — это определяющая программа для Insilico, поскольку она представляет собой полный цикл нашей миссии: использование ИИ не только для ускорения процессов, но и для создания новых биологических, химических и терапевтических возможностей».

«Эта программа началась с гипотезы о том, что изучение процессов старения может помочь выявить эффективные мишени для лечения основных заболеваний. Сейчас она продвинулась через этапы поиска мишеней, молекулярного дизайна, доклинической валидации, оценки безопасности на I этапе, получения рандомизированных данных клинической фазы IIa и перехода к III этапу разработки. Для области разработки лекарств с использованием ИИ это уже не просто история успеха, а история клинического внедрения».

Внедрение ИИ в биофармацевтику требует наличия проверяемых данных о результатах лечения людей. В рамках III фазы клинических испытаний генеративные алгоритмы проходят окончательную проверку на клиническую эффективность.

См. также: NVIDIA BioNeMo ускоряет развитие антропогенной науки Клода.

Хотите узнать больше об искусственном интеллекте и больших данных от лидеров отрасли? Посетите выставку AI & Big Data Expo, которая пройдет в Амстердаме, Калифорнии и Лондоне. Это масштабное мероприятие является частью TechEx и проводится одновременно с другими ведущими технологическими выставками, включая Cyber Security & Cloud Expo. Для получения дополнительной информации нажмите здесь.

AI News — это проект TechForge Media. Здесь вы можете ознакомиться с другими предстоящими мероприятиями и вебинарами, посвященными корпоративным технологиям.

Источник: www.artificialintelligence-news.com