Абстрактный
Вспомогательные кортикостероиды, такие как дексаметазон, рекомендуются при лечении туберкулезного менингита, несмотря на умеренное и неоднородное улучшение выживаемости. Генотипы гидролазы лейкотриена А4 ( LTA4H ) ассоциируются с различными внутримозговыми воспалительными фенотипами и могут определять ответ на кортикостероиды при туберкулезном менингите, при этом польза наблюдается при гипервоспалительном генотипе TT, но неопределенная польза при менее воспалительных генотипах CC и CT. В данном исследовании III фазы с плацебо-контролем, проведенном среди ВИЧ-отрицательных взрослых вьетнамцев с туберкулезным менингитом, мы рандомизировали 613 участников с генотипами LTA4H CC и CT на 6–8 недель приема дексаметазона или плацебо, стремясь показать не меньшую эффективность плацебо (предел отношения рисков 0,75) или его превосходство. Учитывая значительное преимущество дексаметазона в отношении выживаемости, ранее наблюдавшееся у лиц с генотипом LTA4H TT, все участники с генотипом TT получали дексаметазон в открытом режиме и не были рандомизированы. В общей сложности 89 участников с генотипом TT получали дексаметазон в открытом режиме. У участников с генотипами CC и CT первичная конечная точка — смерть от всех причин или новое неврологическое событие в течение 12 месяцев с момента рандомизации — наблюдалась у 108/305 (35,4%) человек, получавших дексаметазон, и у 110/308 (35,7%) человек, получавших плацебо (отношение рисков 0,99, 96% доверительный интервал (скорректированный с учетом множественных сравнений) 0,748–1,31). Число наблюдаемых первичных конечных точек ( n = 218) превысило заранее установленное число ( n = 184), использованное для расчета размера выборки и мощности исследования. Не меньшая эффективность плацебо не была установлена в популяции CC и CT, а также в отдельных субпопуляциях генотипов. Польза или гетерогенность эффекта не наблюдались ни в одной из заранее определенных подгрупп. У участников с генотипом TT первичная конечная точка была достигнута у 28 из 89 (31,5%) участников, что аналогично участникам с генотипами CC и CT. Результаты не были значительно лучше у участников с генотипом TT по сравнению с участниками с генотипами CC или CT. У участников с генотипами CC и CT серьезные нежелательные явления наблюдались у 161 из 305 (52,8%) участников, получавших дексаметазон, и у 160 из 308 (51,9%) участников, получавших плацебо. В заключение, ни не меньшая эффективность, ни превосходство плацебо не были установлены у взрослых с туберкулезным менингитом, отрицательных по ВИЧ-инфекции, с генотипами LTA4H CC и CT, и дексаметазон оказался безопасным. Скромная и неоднородная эффективность дексаметазона указывает на необходимость более глубокого понимания патофизиологии туберкулезного менингита, а также на необходимость разработки более целенаправленных и эффективных противовоспалительных средств, чем кортикостероиды (ClinicalTrials.gov NCT03100786).
Похожий контент просматривают другие пользователи.
Полиморфизмы гена гидролазы лейкотриена А4 ( LTA4H rs17525495) и парадоксальные реакции при внелегочном туберкулезе
Источник: www.nature.com
