Результаты двух недавних исследований дают надежду на то, что однажды болезнь можно будет вылечить и у людей, однако эксперты предупреждают, что для лечения этого сложного заболевания, скорее всего, потребуется несколько дополнительных методов лечения.
Изображение человеческого мозга, демонстрирующее сморщенную черную субстанцию, дегенерацию, характерную для болезни Паркинсона. Иллюстрация: Катерина Кон/Science Photo Library/Getty ImagesСохранить Сохранить
По данным Всемирной организации здравоохранения, за последние 25 лет число случаев болезни Паркинсона удвоилось. Десятилетиями учёные изучали причины этого заболевания, чтобы смягчить его симптомы и предупредить его развитие. В настоящее время ряд экспериментальных методов лечения закладывают основу для потенциального обращения вспять этого заболевания, которое поражает почти 10 миллионов человек по всему миру и может обходиться примерно в 10 000 долларов США на пациента в год с учётом прямых и косвенных медицинских расходов.
Болезнь Паркинсона — это дегенеративное неврологическое заболевание, при котором клетки мозга, вырабатывающие дофамин, погибают, что приводит к таким симптомам, как тремор, мышечная скованность, замедленность движений и нарушения равновесия. Лекарства от этого заболевания пока не существует, а возможности его лечения ограничены.
Кей Дабл, профессор Школы медицинских наук Сиднейского университета, уже более десяти лет изучает биологические механизмы, лежащие в основе этого заболевания, с целью найти способы замедлить или даже остановить его прогрессирование.
В 2017 году он возглавил исследование, впервые идентифицировавшее аномальную форму белка SOD1 у пациентов с болезнью Паркинсона. В нормальных условиях этот белок действует как антиоксидантный фермент, защищая клетки мозга от повреждения свободными радикалами – высокореактивными молекулами, содержащими кислород, которые могут разрушать клетки, если их не нейтрализовать должным образом. Свободные радикалы образуются в результате естественных процессов в организме, а также под воздействием внешних факторов, таких как питание, курение и воздействие загрязненной окружающей среды.
По данным исследования команды Дабла, у людей с болезнью Паркинсона ген SOD1 претерпевает изменения, которые мешают ему выполнять свою защитную функцию. Вместо этого он накапливается в мозге и вызывает повреждение нейронов.
Основываясь на этих результатах, группа провела дополнительные исследования, результаты которых свидетельствуют о том, что добавление меди в мозг может быть эффективным способом замедления и даже устранения симптомов болезни Паркинсона (медь критически важна для работы SOD1). Чтобы проверить эту гипотезу, они оценили эффективность препарата CuATSM, предназначенного для преодоления гематоэнцефалического барьера и доставки меди непосредственно в мозговую ткань.
Этот эксперимент, описание которого опубликовано в журнале Acta Neuropathologica Communications, был разделён на два этапа. Первый этап заключался в определении оптимальной дозы препарата, вызывающей ответ в мозге. Для этого CuATSM вводили ежедневно в течение трёх недель 27 восьминедельным мышам дикого типа, после чего измеряли концентрацию меди и других металлов в тканях мышей. Результаты показали, что 15 миллиграммов на килограмм – идеальная доза для эффективного повышения уровня меди в мозге.
На втором этапе эта доза была введена 10 мышам, генетически модифицированным для развития симптомов, подобных болезни Паркинсона. Животные были разделены на две группы: одна получала CuATSM ежедневно в течение трёх месяцев, а другая получала плацебо без активного ингредиента.
Результаты показали, что у мышей, получавших плацебо, наблюдалось ухудшение двигательных навыков. У мышей, получавших добавку меди, двигательные функции не изменились. По-видимому, лечение исправило дисфункцию СОД1 и восстановило её защитные свойства. У мышей, получавших терапию медью, дофаминовые нейроны сохранились в области мозга, называемой чёрной субстанцией, которая играет важную роль в контроле движений, координации, обучении и некоторых когнитивных функциях.
«У всех мышей, которых мы лечили, наблюдалось значительное улучшение двигательных навыков. Результаты превзошли наши ожидания и позволяют предположить, что после дальнейшего изучения этот терапевтический подход может замедлить прогрессирование болезни Паркинсона у людей», — говорит Дабл.
Однако эксперты предупреждают, что болезнь Паркинсона — сложное заболевание, которое, вероятно, потребует комплексного лечения. Эффект от одного метода лечения может быть ограниченным, но его эффективность может быть повышена за счёт сочетания с другими терапевтическими подходами.
В этом контексте выводы команды Дабла могут быть дополнены недавними исследованиями Стэнфордского университета, направленными на восстановление связи между нейронами при подтипе болезни Паркинсона, связанном с мутациями в гене, ответственном за выработку фермента LRRK2.
В этих случаях мутация вызывает гиперактивность фермента, изменяя структуру клеток мозга и нарушая передачу сигналов между дофаминергическими нейронами и нейронами полосатого тела — глубокой области мозга, связанной с движением, мотивацией и принятием решений.
По оценкам, около 25% случаев болезни Паркинсона имеют генетическую природу, и мутация LRRK2 является одной из наиболее частых. Группа под руководством нейробиолога из Стэнфорда Сюзанны Пфеффер предположила, что подавление избыточной активности этого фермента может стабилизировать симптомы, особенно при выявлении на ранних стадиях. Целью исследования было восстановление первичных ресничек – антенноподобных структур, обеспечивающих связь между клетками.
Гипотеза была проверена на мышах, генетически модифицированных с гиперактивностью LRRK2 и ранними симптомами заболевания. В течение двух недель животным вводили соединение MLi-2, которое связывается с ферментом и снижает его активность.
В этом первом тесте не было обнаружено никаких значимых изменений, что исследователи объяснили тем, что исследованные нейроны и глия (еще один тип клеток нервной системы, поддерживающих нейроны) уже были зрелыми и не находились в фазе клеточного деления.
Однако обзор научной литературы показал, что даже в зрелом состоянии некоторые нейроны могут регенерировать свои первичные реснички в зависимости от циклов сна и бодрствования. «Открытие того, что и другие непролиферативные клетки могут формировать реснички, заставило нас предположить, что ингибитор всё ещё обладает терапевтическим потенциалом», — объясняет Пфеффер.
Затем команда решила продлить лечение до трёх месяцев. По истечении этого срока они обнаружили, что процент нейронов и глиальных клеток в полосатом теле с первичными ресничками был сопоставим с таковым у здоровых мышей без генетической мутации.
Восстановление клеточных структур позволило реактивировать связь между дофаминергическими нейронами и полосатым телом. В результате нейротрансмиттеры, подверженные влиянию белка LRRK2, индуцировали выработку нейропротекторных факторов на уровне, сопоставимом с таковым в здоровом мозге, который был снижен в результате гиперактивности LRRK2. Кроме того, плотность маркеров дофаминергических нервных окончаний увеличилась вдвое, что свидетельствует о возможном восстановлении ранее повреждённых нейронов.
«Эти результаты свидетельствуют о возможности не только стабилизировать заболевание, но и улучшить состояние пациентов. Этот терапевтический подход обладает огромным потенциалом для восстановления нейронной активности в пораженных болезнью Паркинсона нейронных цепях. В настоящее время проводится несколько клинических испытаний ингибиторов LRRK2, и мы надеемся, что результаты, полученные на мышах, можно будет распространить на человека», — говорит Пфеффер.
Авторы подчеркивают, что для максимальной эффективности этого лечения крайне важно выявлять ранние симптомы, которые могут проявиться за 15 лет до появления характерного тремора. Есть надежда, что люди с мутацией LRRK2 смогут начать лечение на ранних стадиях. Следующим шагом станет оценка эффективности этой стратегии при других вариантах болезни Паркинсона, не связанных с этой генетической мутацией.
По оценкам, опубликованным в British Medical Journal, к 2050 году число случаев болезни Паркинсона во всем мире может превысить 25 миллионов, что на 112% больше, чем в 2021 году. Хотя эти оценки не являются окончательными, научное сообщество предупреждает, что они отражают растущую проблему для систем общественного здравоохранения. Поэтому разработка методов лечения, способных смягчить, стабилизировать и даже обратить вспять прогрессирование заболевания, является глобальным приоритетом.
Источник: www.wired.com
