Леканемаб, продаваемый под торговой маркой Leqembi, — это моноклональное антитело, применяемое для лечения болезни Альцгеймера. Оно нацелено на удаление вредных амилоидных бляшек и замедляет снижение когнитивных функций. Ученые из VIB и KU Leuven выяснили точный механизм его действия. Их исследование показало, что определенная часть антитела, известная как «Fc-фрагмент», имеет решающее значение для активации микроглии — иммунных клеток головного мозга, — которые затем начинают очищать эти токсичные отложения. Это исследование впервые дает четкое объяснение принципа действия этого типа терапии, разрешая давние вопросы и предлагая рекомендации для разработки более безопасных и эффективных методов лечения болезни Альцгеймера. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Neuroscience.
«Наше исследование впервые четко демонстрирует, как работает эта терапия с использованием антител против амилоида при болезни Альцгеймера. Мы показываем, что эффективность терапии зависит от Fc-фрагмента антитела, который активирует микроглию для эффективного удаления амилоидных бляшек», — говорит доктор Джулия Альбертини, один из соавторов исследования. «Fc-фрагмент действует как якорь, за который микроглия цепляется, находясь рядом с бляшками, в результате чего эти клетки перепрограммируются для более эффективного удаления бляшек».
Болезнь Альцгеймера и роль микроглии
Более 55 миллионов человек во всем мире страдают болезнью Альцгеймера, которая вызвана накоплением амилоидных бляшек в головном мозге. Эти токсичные белковые скопления повреждают нейроны и в конечном итоге приводят к деменции. Хотя микроглия естественным образом собирается вокруг этих бляшек, она, как правило, не способна эффективно их удалять. В ответ на это исследователи разрабатывают методы лечения, направленные на восстановление этой важной иммунной функции.
Антителотерапия и Fc-фрагмент
Леканемаб — один из препаратов, предназначенных для воздействия на бета-амилоидные бляшки и замедления прогрессирования заболевания, и он уже получил одобрение FDA. Однако побочные эффекты ограничивают его общую эффективность, и до сих пор точный механизм его действия оставался неясным.
Антитела состоят из двух основных частей. Одна часть связывается со специфической мишенью, такой как амилоидные бляшки, а другая часть, Fc-фрагмент, подает сигнал иммунной системе. Более ранние исследования предполагали, что микроглия играет роль в удалении бляшек, но прямых доказательств связи их активности с эффективностью леканамаба не было. Некоторые ученые также предполагали, что удаление бляшек может происходить без участия Fc-фрагмента. Команда под руководством профессора Барта Де Стропера продемонстрировала, что этот фрагмент необходим, поскольку микроглия реагирует только тогда, когда он цел и функционален.
Для исследования этого вопроса ученые использовали специально разработанную мышиную модель болезни Альцгеймера, включающую человеческие микроглиальные клетки. Это позволило им внимательно наблюдать за тем, как леканемаб взаимодействует с иммунными клетками человека и способствует удалению бляшек. После удаления Fc-фрагмента антитело перестало оказывать какое-либо действие.
«Тот факт, что мы использовали микроглию человека в контролируемой экспериментальной модели, стал одним из главных преимуществ нашего исследования. Это позволило нам протестировать те самые антитела, которые применялись у пациентов, и наблюдать специфические для человека реакции с беспрецедентной точностью», — добавляет Магдалена Зелёнка, один из соавторов.
Процесс очищения мозга от бляшек изнутри
Затем команда исследовала, как активированные микроглиальные клетки фактически удаляют амилоидные бляшки в этой гибридной модели. Они выявили ключевые клеточные процессы, участвующие в этой очистке, включая фагоцитоз и лизосомальную активность. Эти процессы запускались только при наличии Fc-фрагмента. Без него микроглия оставалась неактивной.
Используя передовые методы, такие как одноклеточная и пространственная транскриптомика, исследователи также выявили специфический паттерн активности генов в микроглии, связанный с эффективным удалением бляшек. Этот паттерн включал сильную экспрессию гена SPP1 и был обнаружен с помощью метода NOVA-ST, разработанного лабораторией Стейна Аэртса (VIB-KU Leuven).
На пути к более безопасным и эффективным методам лечения болезни Альцгеймера
Определив точную программу микроглии, ответственную за удаление бляшек, полученные результаты указывают на новые стратегии лечения болезни Альцгеймера. В будущем методы лечения могут позволить активировать микроглию напрямую, без использования антител.
«Это открывает двери для будущих методов лечения, которые могут активировать микроглию без использования антител. Понимание важности Fc-фрагмента помогает в разработке лекарств от болезни Альцгеймера следующего поколения», — заключает профессор Барт Де Стропер.
Исследования, проведенные в Центре исследований мозга и заболеваний VIB-KU Leuven, были поддержаны Европейским исследовательским советом (ERC), Ассоциацией Альцгеймера США, Исследовательским фондом Фландрии (FWO), Медицинским фондом нейронаук королевы Елизаветы, Фондом исследований болезни Альцгеймера (STOPALZHEIMER.BE), KU Leuven, VIB и Институтом исследований деменции Университетского колледжа Лондона.
Источник: www.sciencedaily.com
