Образцы синтезированных соединений
© Артем Семенов.
Ученые синтезировали новый класс органических молекул для борьбы с ортопоксвирусами, к которым относятся вирусы натуральной и коровьей оспы. В лабораторных тестах одно из соединений продемонстрировало противовирусную активность, в 2000 раз превышающую эффективность используемого в клинической практике противовирусного препарата цидофовира. Полученные молекулы могут лечь в основу лекарств для борьбы с оспой и другими инфекциями, вызываемыми вирусами этого семейства, например, оспой обезьян. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в European Journal of Medicinal Chemistry.
На протяжении тысячелетий вирус натуральной оспы приводил к эпидемиям в разных регионах мира. Есть свидетельства о вспышках этого заболевания в Египте, Индии и Китае в самом начале нашей эры; в XVI веке оспа стала значимой причиной смертности жителей Европы. Благодаря глобальной программе вакцинации к 1979 году натуральную оспу удалось полностью искоренить, однако из-за прекращения этой программы к настоящему времени более половины населения земного шара уже утратило иммунитет к вирусу. Кроме того, опасность представляют другие ортопоксвирусы — патогены, родственные натуральной оспе, — например, вирусы оспы обезьян и коровьей оспы. Они циркулируют среди животных, эволюционируют, распространяются и иногда вызывают вспышки заболевания среди людей.
Существующие препараты для лечения оспы недостаточно эффективны против некоторых штаммов и могут вызывать серьезные побочные эффекты, в частности, негативно сказываться на работе почек. Поэтому ученые ищут более эффективные и безопасные аналоги.
Исследователи из Томского политехнического университета (Томск) с коллегами синтезировали органические соединения, которые блокируют необходимый для образования новых частиц ортопоксвирусов белок p37.
За основу для синтеза авторы взяли арилоксадиазолы — азот- и кислородсодержащие кольца, для которых более ранние исследования показали противовирусную активность, хоть и невысокую. Ученые модифицировали исходные соединения, присоединив к ним дополнительные химические группы с атомами азота, хлора, брома, иода и фтора. Всего химики получили 21 новую молекулу.
Чтобы проверить противовирусную активность полученных соединений, авторы обработали ими культуры клеток, зараженных разными ортопоксвирусами: вирусом натуральной оспы, вирусом коровьей оспы или вирусом эктромелии (оспы мышей).
Эксперимент показал, что 19 молекул из нового класса демонстрируют противовирусную активность, причем пять из них эффективно предотвращают размножение патогенов в субмикромолярных концентрациях — в сотни и тысячи раз меньших, чем рабочие дозы используемого в клинической практике противовирусного препарата цидофовира. При этом их высокая эффективность сочеталась с минимальной токсичностью для живых клеток.
Чтобы понять механизм работы новых молекул, ученые добавляли их к зараженным клеткам спустя разное время после инфицирования. Оказалось, что исследуемые соединения эффективны даже при внесении через 7,5 часов после заражения. Это говорит о том, что синтезированные вещества действуют на поздней стадии формирования вирусных частиц — они нарушают процесс их «сборки» и выхода из зараженных клеток, в который вовлечен белок p37. Компьютерное моделирование, выполненное членами теоретической группы «Кванты и динамика», подтвердило, что предложенные соединения действительно связываются с активным центром белка p37, блокируя его работу.
«Мы разработали новую молекулярную платформу для дизайна противовирусных средств, при этом ее можно использовать для поиска препаратов от самых разных патогенов, не только против ортопоксвирусов. Таким образом, наше исследование вносит вклад в поиск новых средств профилактики и лечения вирусных инфекций и предотвращение новых эпидемий в будущем. В дальнейшем мы планируем исследовать активность наших соединений на лабораторных животных, изучить их фармакокинетику и более детально установить механизм действия», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Артем Семенов, инженер-исследователь международной научно-исследовательской лаборатории «Невалентные взаимодействия в химии материалов» Томского политехнического университета.
В исследовании принимали участие сотрудники Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург), Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского (Ярославль), Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии «Вектор» (Кольцово), Уфимского федерального исследовательского центра (Уфа), Новосибирского государственного университета (Новосибирск) и Новосибирского института органической химии имени Н.Н. Ворожцова СО РАН (Новосибирск), а также учёные из независимой теоретической группы «Кванты и динамика».
Источник: indicator.ru
