Новые эксперименты показывают, как астроциты регулируют нейронную активность для модуляции наших психических и эмоциональных состояний. Результаты свидетельствуют о том, что модели мозга, основанные только на нейронах, такие как коннектомы, упускают из виду важный уровень регуляции. Комментарий Сохранить статью Прочитать позже
Волны кальция, выявленные с помощью флуоресцентного красителя, распространяются по скоплению астроцитов, показывая, что клетки активно передают сигналы. Более теплые цвета соответствуют более высокой концентрации кальция. Видео было ускорено по сравнению с оригиналом. Его разрешение было улучшено с помощью ИИ с согласия автора.
Введение
Человеческий мозг представляет собой обширную сеть из миллиардов нейронов. Обмениваясь сигналами, которые подавляют или возбуждают друг друга, они генерируют паттерны, распространяющиеся по мозгу до 1000 раз в секунду. Более века считалось, что этот головокружительно сложный нейронный код является единственным арбитром восприятия, мышления, эмоций и поведения, а также связанных с ними состояний здоровья. Если вы хотели понять мозг, вы обращались к изучению нейронов: нейробиологии.
Однако недавняя серия работ, проведенная несколькими лабораториями и опубликованная в виде трех статей в журнале Science в 2025 году, предоставляет самые убедительные на сегодняшний день доказательства того, что узкая направленность на нейроны совершенно недостаточна для понимания того, как работает мозг. Эксперименты на мышах, рыбах данио и плодовых мушках показывают, что крупные клетки мозга, называемые астроцитами, выполняют функцию контроля. Ранее считавшиеся всего лишь вспомогательными клетками для нейронов, астроциты теперь рассматриваются как клетки, помогающие настраивать мозговые цепи и, таким образом, контролировать общее состояние мозга или настроение — например, уровень бодрствования, тревожности или апатии.
Астроциты, которых во многих областях мозга больше, чем нейронов, имеют сложную и разнообразную форму, а иногда и отростки, способные обволакивать сотни тысяч или миллионы синапсов — мест соединения нейронов, где происходит обмен молекулярными сигналами. Такое анатомическое расположение идеально позиционирует астроциты для влияния на поток информации, хотя вопрос о том, изменяют ли они активность в синапсах и каким образом, долгое время оставался спорным, отчасти потому, что механизмы потенциальных взаимодействий не были полностью изучены. Новые исследования, раскрывая, как астроциты регулируют синаптические связи, делают влияние астроцитов неоспоримым.
«Мы живем в эпоху коннектомики, когда все любят говорить, что, понимая связи между нейронами, мы можем понять, как работает мозг. Это неправда», — сказал Марк Фриман, директор Института Воллума, независимого нейробиологического исследовательского центра при Университете здравоохранения и науки штата Орегон, который руководил одним из новых исследований. «Можно наблюдать значительные изменения в характере активности нейронов без каких-либо изменений в нейронной связности».
Астроциты не участвуют в быстрой передаче сигналов, характерной для нейронов в синапсах. Вместо этого они отслеживают и регулируют активность нейронных сетей более высокого уровня, повышая или понижая её для поддержания или изменения общего состояния мозга. Эта функция, называемая нейромодуляцией, может приводить к переключению мозга животного между резко различающимися состояниями, например, к определению бесполезности действия и побуждению животного отказаться от него, как показано в одной из новых статей.
Нейромодуляция необходима для поддержания уровня активности мозга в функциональном диапазоне, предотвращая как его стагнацию, так и возникновение судорог. «Ни одна нейронная цепь не смогла бы функционировать без постоянной тонкой настройки с помощью этих веществ, которые мы называем нейромодуляторами [молекул, опосредующих эти изменения]», — сказал Стивен Смит, почетный профессор нейробиологии Стэнфордского университета, проводивший новаторские эксперименты по передаче сигналов астроцитами в конце 1980-х и начале 1990-х годов и не принимавший участия в новом исследовании.
Долгое время считалось, что эта тонкая настройка осуществляется самими нейронами. Хотя предыдущие исследования указывали на участие астроцитов в некоторых процессах клеточной сигнализации, в последних экспериментах используются «передовые методы, позволяющие точно определить и неопровержимо доказать, что астроциты играют ключевую роль в нейромодуляции головного мозга», — сказал Дуглас Филдс, заслуженный нейробиолог Национальных институтов здравоохранения, не принимавший участия в новом исследовании.
В этой роли астроциты могут играть важную роль в процессах сна или психических расстройствах, которые в целом нарушают состояние мозга. «Мы должны задуматься о том, что это значит для нейропсихиатрических заболеваний», — сказал Фриман.
Звезда родилась
Астроциты — это тип глиальных клеток, класса ненейрональных клеток нервной системы, которые покрывают головной мозг, заполняя пространство между нейронами подобно упаковочному наполнителю. Название «глии», что в переводе с греческого означает «клей», отражает существовавшую в середине XVIII века идею о том, что функция этих клеток заключается лишь в том, чтобы удерживать мозг вместе.
К 1950-м годам исследователи знали, что астроциты делают гораздо больше. В экспериментах эти клетки поглощали избыток нейротрансмиттеров, буферизовали калий и выделяли вещества, необходимые нейронам для получения энергии. Подобно клеточным алхимикам, астроциты, казалось, контролировали и регулировали состав мозговой среды, поддерживая благоприятные условия для нейронов. Но ученые считали их относительно пассивными регуляторами до конца 1980-х годов, когда Смит создал новый микроскоп для своей нейробиологической лаборатории в Йельском университете.
Нейробиолог Стивен Смит, изображенный здесь со своей собакой породы гаванская болонка по кличке Банджо, в конце 1980-х годов сконструировал микроскоп, который послужил толчком для новаторских исследований в области сигнализации астроцитов.
Разработанный Смитом цифровой видеофлуоресцентный микроскоп был предназначен для съемки видео нейронной активности с использованием флуоресцентного света. Когда нейрон активируется, в клетку устремляется кальций. Поэтому исследователи поместили флуоресцентные датчики в клетки мозга, которые светились при контакте с кальцием. Микроскоп мог регистрировать свет, который становился ярче и тусклее в пространстве и времени, выявляя закономерности активации клеток. «У нас, вероятно, была самая передовая, чувствительная и крутая установка», — сказал Смит.
Однажды в 1989 году аспирант Смита Стив Финкбейнер (ныне невролог в некоммерческом институте Гладстона в Сан-Франциско) использовал микроскоп для изучения потенциально токсичного воздействия нейромедиатора глутамата — молекулы, которую большинство нейронов в головном мозге используют для передачи сигналов. Финкбейнер не интересовался астроцитами, но поскольку они помогают поддерживать жизнь нейронов, он поместил их в свою клеточную культуру. Затем он добавил глутамат.
«Он вдруг начал кричать и орать из-под микроскопа: „Эй, босс, иди сюда! Ты должен это увидеть!“ — вспоминал Смит. — „Они [астроциты] совершенно обезумели“. Флуоресценция волнами распространялась по поверхности астроцитов, перескакивая с одной клетки на другую. Эти кальциевые волны демонстрировали скоординированную активность, как будто астроциты общались друг с другом. И поскольку клетки реагировали на глутамат, было вполне логично предположить, что они также будут реагировать на нейроны. В своей статье 1990 года, описывающей эксперимент, исследователи смело предположили, что „сети астроцитов могут представлять собой систему дальней связи внутри мозга“. Другие группы вскоре показали, что астроциты в чашках Петри, срезах мозга и даже у анестезированных животных реагируют на различные нейромедиаторы.
Это видео, снятое в 1989 году, произвело революцию в нейробиологии. Флуоресценция показывает волны кальция, перескакивающие от одной астроциты к другой в ответ на глутамат — молекулу, которую многие нейроны используют для коммуникации. Глутамат был добавлен в момент времени 0 секунд.
Многие нейробиологи в то время сравнивали вновь открытые свойства астроцитов со свойствами нейронов, но, оглядываясь назад, различия кажутся очевидными. Во-первых, астроциты занимают относительно огромную территорию: один астроцит покрывает большую площадь ткани, достигая до 2 миллионов синапсов в человеческом мозге. Астроциты работают в более длительных временных масштабах, чем нейроны. Их кальциевые волны распространяются в течение периода от секунд до минут — гораздо дольше, чем миллисекунды, необходимые нейронам для распространения сигналов по аксонам и высвобождения нейромедиаторов.
Чтобы изучить, как этот удивительный новый взгляд на астроциты связан с поведением, исследовательские группы обратились к животным моделям. Исследователи пытались активировать астроциты у лабораторных мышей, подвергая их воздействию сенсорных стимулов, таких как свет в глаза или прикосновение к вибриссам; они наблюдали за реакцией через черепное окно под флуоресцентным микроскопом. Иногда клетки реагировали, иногда нет. Затем, в 2013 и 2014 годах, две независимые исследовательские группы сообщили о верном способе привлечь внимание астроцитов: они пугали мышей, неожиданно обдувая их потоком воздуха или резко включая беговую дорожку под их ногами. Реакция испуга — это в значительной степени бессознательный защитный механизм и внезапное изменение состояния мозга, встречающееся во всем животном мире.
Когда позвоночные животные пугаются, нейроны в области ствола головного мозга, называемой голубым ядром, выделяют норадреналин — нейромодулятор, связанный с возбуждением, — по волокнам, которые расходятся по всему мозгу. Вместо того чтобы передавать конкретное сообщение, как это делают нейромедиаторы, нейромодуляторы регулируют активность мозга, повышая или понижая её, и изменяют общее состояние мозга подобно регулятору на радиоприёмнике. Исследования показали, что норадреналин является триггером для астроцитарных волн, что указывает на участие астроцитов в нейромодуляции в некоторой степени.
Отдельный астроцит крысы расположен на специализированной нанопроволочной структуре. В своей естественной среде клетка окружала бы сотни тысяч синапсов, что позволило бы ей отслеживать и корректировать нейронные сигналы.
Тем не менее, многое в передаче сигналов астроцитами оставалось загадкой. Было известно, что эти клетки имеют рецепторы норадреналина, но никто не знал, как связывание норадреналина приводит к кальциевым волнам. И оставался вопрос о том, какой сигнал эти волны посылают нижележащим нейронам. Некоторые исследователи считали, что астроциты вырабатывают собственные молекулы «глиотрансмиттеров», которые воздействуют на нейроны, но другие оспаривали эту идею. На конференциях исследователи вели громкие, жаркие дебаты о том, насколько — и вообще, влияют ли — астроциты на поток информации в мозге.
Студент лаборатории Фримена, Чжиго Ма, работавший тогда в Медицинской школе Массачусетского университета, попытался решить этот вопрос на примере мозга плодовой мушки. «Пожалуйста, не надо», — вспоминал Фримен свое предупреждение. «Это такая неразбериха». Ма продолжил работу. Он воспроизвел реакцию испуга у плодовых мушек, внезапно перевернув их вверх ногами. Используя тонкие инструменты молекулярной биологии, он проследил химическую передачу: версии норадреналина у мушек активировали астроциты, открывая канал в клеточной мембране, вызывая высвобождение глиотрансмиттера — вероятно, аденозина, — который подавлял нейронную сигнализацию. Было крайне важно охарактеризовать такие взаимодействия нейронов и астроцитов, «поскольку они представляют собой потенциально широко распространенный механизм контроля функций мозга», — написала команда Фримена в журнале Nature в 2016 году.
Некоторым этот эксперимент стал первым доказательством того, что астроциты являются неотъемлемой частью нейронных цепей. Но одной статьи о плодовых мушках оказалось недостаточно, чтобы убедить скептиков. Спустя почти десять лет поразительно похожие результаты, полученные на позвоночном животном, склонили чашу весов в пользу этой версии.
Когда следует сдаться
Хотя мы нечасто задумываемся об этом, акт отказа от борьбы отражает внезапный сдвиг в мозговой активности. Он представляет собой изменение психического состояния от надежды к безнадежности, которое, подобно испугу, оказывает глубокое влияние на поведение. Исследователи во главе с нейробиологом Мишей Аренсом изучали, что заставляет личинок рыбок данио отказываться от борьбы, когда сделали открытие о том, как астроциты регулируют такое внезапное изменение настроения.
Миша Аренс показал, что астроциты регулируют переход состояния мозга от надежды к безнадежности — в частности, к состоянию отказа от борьбы после безрезультатных усилий.
Как выглядит ситуация, когда рыбка зебра сдаётся? В дикой природе, если рыбка зебра хочет остаться на месте в текущей воде, она будет плыть против течения. В лаборатории исследовательского кампуса Джанелия Института медицинских исследований Говарда Хьюза в Вирджинии команда Аренса использовала виртуальную реальность для создания симуляции течения в аквариуме с рыбками зебра, чтобы рыба думала, что её тянет назад, независимо от того, как сильно она плывёт. Сначала рыба плыла сильнее, но примерно через 20 секунд обычно сдавалась. Через некоторое время она пыталась снова.
Всё это время исследователи отслеживали нейроны и астроциты в мозге рыбки данио, используя передовые методы визуализации всего мозга. Когда рыбка безуспешно пыталась бороться с течением, нейроны, выделяющие норадреналин, активировались; в ответ в астроцитах накапливался кальций. Накопление кальция коррелировало с количеством попыток рыбки противостоять течению, как будто астроциты вели счётчик — пока в какой-то момент не подали сигнал остановки, и рыбка данио не сдалась.
Когда команда Аренса отключила астроциты с помощью лазера, рыбы не переставали плавать. А если астроциты были искусственно активированы, рыбы останавливались немедленно. «Это был первый случай, когда было показано, что астроциты играют роль в переключении поведенческих состояний», — сказал Аренс.
В последующей статье в журнале Science, опубликованной в 2025 году, исследователи раскрыли, как астроциты вызывают эти изменения в поведении. Используя флуоресцентные сенсоры для различных молекул, они обнаружили, что когда в астроцитах накапливается достаточное количество кальция, они высвобождают энергетическую молекулу АТФ, сокращенно аденозинтрифосфат. Вне клетки АТФ превращается в аденозин, который воздействует на нейроны — в данном случае, возбуждая нейроны, которые подавляют плавание, и подавляя плавательные нейроны. Эта последовательность повторяет то, что наблюдали Ма и Фримен у плодовой мухи.
Долгое время астроциты (изображенные здесь на флуоресцентной микрофотографии человеческой ткани) считались всего лишь опорой и каркасом для важнейших нейронов. Новые эксперименты подробно показывают влияние этих клеток на нейронную сигнализацию в головном мозге.
Согласно исследованию Томаса Папуэна из Медицинской школы Вашингтонского университета, опубликованному в том же номере журнала Science, та же молекулярная цепочка событий наблюдалась и в мозге мышей. Команда Папуэна изучала изменения в синапсах, которые влияют на коммуникацию между нейронами, — форму нейропластичности, лежащую в основе постоянных изменений в мышлении и поведении. Считалось, что норадреналин вызывает эти изменения, воздействуя непосредственно на нейроны. Но, к удивлению Папуэна, эффекты норадреналина были очевидны даже после удаления его рецепторов на нейронах. Этот процесс зависел исключительно от астроцитов.
«Мы ожидали, что в значительной степени эффект норадреналина на синапсы будет опосредован астроцитами, — сказал Папуэн. — Но мы не ожидали, что весь эффект будет именно таким!»
Обнаружение параллельных молекулярных путей у таких разных видов, как плодовые мушки, рыбки зебра и мыши, указывает на «эволюционно консервативный способ, с помощью которого астроциты могут оказывать глубокое влияние на нейронные цепи», — сказал Фриман.
Результаты указывают на зияющую брешь в предыдущих теориях нейромодуляции. «В прошлом нейробиологи изучали нейромодуляторы и знали, что они важны для регулирования функционирования нейронных цепей, но ни в одном из их рассуждений, ни в одной из их схем, ни в одной из их моделей не было ничего, кроме нейронов», — сказал Филдс. «Теперь мы видим, что они упустили важную часть истории».
Томас Папуэн обнаружил, что один из типов нейропластичности, лежащий в основе изменений в мышлении и поведении, опосредуется исключительно астроцитами, при этом нейроны не требуются.
Исследование плодовых мушек, проведенное командой Фримена, указывает на следующие шаги в исследованиях позвоночных; в том же номере журнала Science группа сообщила, что норадреналин изменяет реакцию астроцитов на сигналы от нейронов. Научный сотрудник Фримена, Кевин Гуттенплан, обработал препарированный мозг мухи специальными версиями норадреналина, используемыми в исследованиях мух. «Внезапно астроциты перестали реагировать на другие нейромедиаторы и стали реагировать на все», — сказал Гуттенплан. Норадреналин и его аналоги у мух, по-видимому, позволяют астроцитам «слышать» молекулярные сигналы нейронов и затем модулировать их активность.
Эта динамика помогает объяснить, как астроциты могут быстро переключать мозг из одного состояния в другое. «Если уровень норадреналина низкий, что означает низкий уровень возбуждения, астроциты практически не реагируют на другие синапсы», — сказал Фриман. «Но как только животное возбуждается и появляется норадреналин, астроциты могут реагировать на каждый синапс и изменять способ активации нейронов в ответ на это».
Результаты показывают новую сложность в том, как мозг обрабатывает информацию, сказала Гуттенплан. «Помимо уже сложной коннектомной [сети нейронов] структуры, появляется еще один, совершенно иной уровень регуляции».
Индикатор настроения
Хотя детали механизма передачи сигналов астроцитами постепенно проясняются, они все еще отстают от того, что известно о нейротрансмиссии. «Это захватывающее время», — сказал Алекс Чен, студент Гарвардской медицинской школы и первый автор статьи о рыбе зебра. «Что касается астроцитов, по крайней мере, в концептуальном плане, мы не очень далеко продвинулись по сравнению с тем, что было в нейронах» на заре современной нейронауки в 1950-х годах.
В ходе исследований на рыбах зебры Алекс Чен впервые зафиксировал известный случай, когда астроциты опосредовали быстрый переход между состояниями мозга.
Тем временем исследователи сосредоточились на важнейших функциях мозга, которые регулируются астроцитами. Некоторые исследования предполагают, что способность астроцитов накапливать информацию с течением времени (как это произошло с попытками плавания у рыбок зебры) распространяется и на цикл сна и бодрствования. Астроциты, по-видимому, отслеживают увеличение дефицита сна у людей в течение дня, вероятно, за счет накопления кальция, и выделяют молекулы, вызывающие сон, которые изменяют активность мозга.
«Мы видим, что астроциты участвуют в поведении, связанном с крупными переходами состояний — такими как сон, голод, возбуждение, — где для включения и выключения требуется множество типов нейронных цепей на очень большой площади, особенно в более медленном временном масштабе», — сказал Гуттенплан.
Такое поведение может отражать проблемы с психическим здоровьем. В прошлом году исследователи выявили нейронно-астроцитарную цепь в головном мозге, которая активировалась под воздействием стресса и вызывала у мышей поведение, напоминающее депрессию. Возможно, некоторые психические расстройства являются расстройствами, связанными с передачей сигналов астроцитами. По словам Аренса, настроение людей меняется относительно медленно, и этот процесс частично обусловлен нейромодуляторами. Роль астроцитов в нейромодуляции указывает на их перспективность в качестве мишени для лекарственных препаратов.
«Нейронаука уже целое столетие занимается исключительно нейронами, и у нас до сих пор нет лекарства ни от одного заболевания головного мозга», — сказал Папуэн. По его словам, изменить это можно, признав существование и влияние ненейронных клеток, таких как астроциты, и включив их в модели и эксперименты.
По словам Фримена, большинство нейробиологов не получили этого уведомления. «Девяносто девять процентов людей, проводящих эксперименты над нейронными сетями, даже не задумываются о том, что может делать астроцит. А это может оказать действительно глубокое влияние на функционирование этой сети».
Источник: www.quantamagazine.org
