Дебора Борфиц
17 марта 2026 г. | По словам Вуди Шермана, доктора философии, основателя и директора по инновациям компании PsiThera, в разработке лекарственных препаратов на основе малых молекул остается более двух десятков «глобальных проблем», охватывающих все аспекты — от выбора мишени до разработки лекарства, которое можно безопасно использовать в клинической практике. Ни одна компания не может решить все эти проблемы в одиночку, что подчеркивает важность вычислительных инструментов, многие из которых построены на основе программного обеспечения с открытым исходным кодом.
В то же время компании, занимающиеся разработкой лекарств, проявляют все больший интерес к автоматизированным системам «замкнутого цикла», которые сочетают искусственный интеллект (ИИ), машинное обучение (МО), робототехнику и экспресс-биологические анализы для ускорения процесса разработки. Цель состоит в оптимизации цикла «проектирование-производство-тестирование-анализ» практически в режиме реального времени.
Шерман отмечает, что такие замкнутые циклы могут быть построены как с использованием инструментов с открытым исходным кодом, так и без них, но обычно они включают в себя большие, взаимосвязанные рабочие процессы, объединяющие несколько программных платформ с лабораторной автоматизацией и непрерывно обучающиеся на основе экспериментальных данных. Хотя концепция привлекательна, большинство современных реализаций находятся на ранней стадии развития и быстро эволюционируют. Полностью работоспособные системы по-прежнему встречаются редко, поскольку их создание «чрезвычайно сложно», говорит он.
Эта тема будет подробно рассмотрена в ходе панельной дискуссии на конференции по химии разработки лекарств, которая состоится в следующем месяце в Сан-Диего. Шерман присоединится к представителям компаний Terray Therapeutics, Eli Lilly, NVIDIA, а также консорциумов OpenFold и OpenADMET, чтобы обсудить реальные достижения в разработке замкнутых систем и роль программного обеспечения с открытым исходным кодом. Модератором сессии выступит Энтони Брэдли, доктор философии, доцент кафедры химии Ливерпульского университета и участник базы данных RCSB Protein Data Bank, основополагающего набора данных для структурной биологии, проектирования белков и разработки лекарств с использованием искусственного интеллекта.
Проблемы автоматизации
Автоматизация в разработке лекарств остается сложной задачей, особенно в области анализов и химических реакций. «Типичная программа разработки лекарств включает в себя десятки анализов и сложные синтетические процессы», — говорит Шерман. Для реакций требуются физические реагенты, которые необходимо заказывать, доставлять и хранить в различных условиях. «Затем следует смешивание, нагревание и изучение различных условий реакции. После завершения реакции необходимо еще очистить интересующую молекулу».
По этим причинам системы с замкнутым циклом еще не полностью автоматизированы в производстве лекарственных препаратов, хотя прогресс в этом направлении наблюдается. Шерман указывает на такие инициативы, как программа Virtual Cell компании Ginkgo Bioworks, целью которой является скрининг не менее 100 000 соединений и генерация миллиардов точек данных. Эта работа в основном сосредоточена на данных анализов, в то время как другие группы занимаются химической стороной автоматизации, часто используя инструменты с компонентами с открытым исходным кодом.
Системы с замкнутым контуром в конечном итоге функционируют в физическом мире, где необходимо закупать материалы и изготавливать приборы. Компании, разрабатывающие их, как правило, являются хорошо финансируемыми предприятиями, вкладывающими значительные средства в инфраструктуру автоматизации.
Однако программные слои в этих системах часто могут быть с открытым исходным кодом. Такая гибкость позволяет исследователям адаптировать код для различных анализов, целей или рабочих процессов. Коммерческое программное обеспечение легко развернуть, говорит Шерман, но его сложнее настроить. «Если вам нужна новая функция, вам часто приходится привлекать специалиста или отправлять запрос на добавление функции, которая может не быть приоритетной для поставщика». Автоматизация также становится сложнее по мере усложнения биологических систем.
Многослойность в физике и искусственном интеллекте
Компания PsiThera специализируется на разработке пероральных низкомолекулярных препаратов для лечения воспалительных и иммунологических заболеваний, которые традиционно лечились инъекционными антителами. Платформа QUAISAR, разработанная более десяти лет назад, использует биомолекулярное моделирование для выявления биологически значимых движений белков, которые открывают новые возможности для связывания лекарственных препаратов, идентификации новых химических веществ и оптимизации свойств лекарственных средств для эффективного продвижения программ к клиническим испытаниям.
Однако одних вычислительных методов недостаточно, подчеркивает Шерман. «У нас есть лаборатории для проведения механистических биологических исследований, определения структур с помощью рентгеновской и криоэлектронной микроскопии, а также химики-фармакологи, занимающиеся проектированием и синтезом молекул», — говорит он. «Это полностью интегрированный подход, где вычислительный механизм работает бок о бок с экспериментальной наукой».
Карьера Шермана отражает эту интеграцию вычислительных технологий и разработки лекарств. После получения докторской степени в Массачусетском технологическом институте он присоединился к компании Schrödinger, где в конечном итоге возглавил глобальное подразделение прикладных исследований. Позже он помог основать компанию Silicon Therapeutics, где впервые начала формироваться платформа QUAISAR.
«Мы продвинули разработку низкомолекулярного агониста STING от концепции до клинических испытаний примерно за три года, что близко к предельной скорости разработки лекарств, когда начинаешь с новых химических веществ», — говорит Шерман. Компания была приобретена Roivant, где он занимал должность главного научного сотрудника по вычислительным методам, прежде чем в 2022 году помог выделить PsiThera для дальнейшего развития платформы и перспективных разработок.
Пути открытого исходного кода
QUAISAR объединяет вычислительные прогнозы с экспериментальной работой и в значительной степени опирается на инструменты с открытым исходным кодом. Шерман говорит, что PsiThera часто предпочитает разрабатывать новые возможности внутри компании или адаптировать программное обеспечение с открытым исходным кодом при решении масштабных научных задач.
«Я был большим сторонником открытой науки еще со времен работы в Silicon Therapeutics», — говорит он. Компания запустила программу Open Science Fellows, в рамках которой сотрудничала с академическими разработчиками инструментов с открытым исходным кодом. Эти инструменты были масштабированы внутри компании до уровня корпоративного программного обеспечения, и многие улучшения были внесены в сообщество.
Как выразился Шерман: «Прилив поднимает все лодки. Нужно лишь убедиться, что ваша лодка быстрая и маневренная, и что у вас есть подходящая команда».
Шерман недавно стал председателем консорциума OpenFold, целью которого является демократизация ИИ для структурной биологии. Проект начался с воспроизведения модели AlphaFold от Google DeepMind после того, как оригинальная система стала менее доступной из-за перехода разработки в Isomorphic Labs. Сейчас консорциум работает над расширением возможностей OpenFold за пределы AlphaFold.
OpenFold работает в рамках более широкой экосистемы Open Molecular Software Foundation, которая также включает такие проекты, как Open Free Energy Initiative для расчетов свободной энергии связывания, Open Force Field Initiative для улучшения молекулярных силовых полей и OpenADMET для открытых моделей и наборов данных, посвященных абсорбции, распределению, метаболизму, выведению и токсичности лекарственных препаратов.
Среди других инструментов с открытым исходным кодом, используемых в PsiThera, можно отметить GIST (grid inhomogeneous solvation theory), который анализирует термодинамику молекул воды в местах связывания белков, что является ключевым фактором, влияющим на сродство и селективность связывания.
Оригинальная работа Тома Куртцмана в Городском университете Нью-Йорка над GIST заложила основу для инструментов анализа термодинамики воды, которые сейчас используются в PsiThera. Компания также внесла свой вклад в развитие экосистемы открытого исходного кода, включая код для расчетов свободной энергии связывания и свой механизм молекулярной динамики STORMM (Structure and Topology Replica Molecular Mechanics), разработанный для эффективного масштабирования на современных архитектурах графических процессоров.
Решения для масштабирования
Одной из главных проблем для моделей ИИ в разработке лекарств является дефицит данных. В результате некоторые организации изучают подходы к федеративному обучению, при которых модели обучаются на распределенных наборах данных, при этом исходные конфиденциальные данные никогда не покидают серверы компании.
В качестве примера можно привести Инициативу по структурной биологии на основе искусственного интеллекта (AISB), которая объединяет структурные данные от нескольких фармацевтических компаний, обеспечивая при этом защиту конфиденциальной информации. Платформа TuneLab компании Eli Lilly аналогичным образом позволяет партнерам получать доступ к инструментам машинного обучения, обученным на внутренних моделях Lilly, в обмен на предоставление данных.
Другие усилия сосредоточены на создании новых наборов данных. Инициатива Virtual Cell компании Ginkgo Bioworks — один из примеров. Другой пример — программное обеспечение с открытым исходным кодом CellProfiler от Broad Institute для анализа данных высокопроизводительной клеточной визуализации.
«Существуют инструменты с открытым исходным кодом практически для всего, — говорит Шерман, — но их качество сильно различается». Многие из них зародились в академических лабораториях с многообещающими идеями, но требуют дополнительной разработки, параметризации и обработки данных для масштабирования до корпоративных сред.
Несмотря на эти трудности, Шерман описывает экосистему открытой науки в области разработки лекарств как здоровую и развивающуюся, подобную эволюции операционной системы Linux, которая начиналась как академический проект, а позже стала основополагающей корпоративной инфраструктурой, поддерживаемой такими компаниями, как Red Hat.
Крупные игроки отрасли также внесли свой вклад в разработку программного обеспечения с открытым исходным кодом для исследований в области разработки лекарств. Компания Novartis разработала RDKit, которая сейчас является одной из наиболее широко используемых платформ хемоинформатики с открытым исходным кодом. NVIDIA вложила значительные средства в оптимизацию программного обеспечения с открытым исходным кодом для современных архитектур графических процессоров с помощью своей платформы BioNeMo и микросервисов для выполнения инференции.
Открытые наборы данных также играют решающую роль. Например, база данных белков RCSB предоставила структурные данные, которые позволили AlphaFold добиться прорывных результатов.
В конечном итоге, говорит Шерман, инструменты с открытым исходным кодом — это мощная отправная точка, но цель состоит не в самом программном обеспечении. «Конечная цель — не создание инструментов, — говорит он. — Конечная цель — открытие новых лекарств. Для этого необходимо сочетание правильных инструментов с правильными людьми и экспериментальными возможностями в масштабируемой среде».
Примечание редактора: Вуди Шерман также примет участие в дискуссии на тему «Прорыв в области сотрудничества: как федеративное обучение переписывает правила разработки лекарств» на конференции Bio-IT World Conference & Expo, которая пройдет с 19 по 21 мая в Бостоне.
Источник: www.bio-itworld.com
