Искусственный интеллект создал карту новых областей мозга на основе клеточных данных

В рамках новейших исследований в области нейробиологической картографии машинное обучение помогает нейробиологам систематизировать огромные массивы генетических данных клеток. Комментарий Сохранить статью Прочитать позже

Введение

Агенты по недвижимости скажут вам, что самая важная характеристика дома — это «местоположение, местоположение, местоположение». В нейробиологии ситуация похожая: «Местоположение — это всё в мозге», — говорит Босилька Тасич, называющая себя «биологическим картографом». Травма головного мозга в одном месте может привести к потере памяти; повреждение в другом может повлиять на личность. Нейробиологи и врачи теряются без хорошей карты.

Исследователи изучают структуру мозга уже более века. Отслеживая клеточные паттерны, видимые под микроскопом, они создают красочные диаграммы и модели, которые определяют области мозга и позволяют связать их с функциями. В последние годы они значительно расширили детализацию: теперь они могут изучать каждую клетку по отдельности, определяя её внутреннюю генетическую активность. Но как бы тщательно они ни анализировали данные и как бы глубоко ни разбирали мозг, их карты кажутся неполными, запутанными и противоречивыми. Например, некоторые крупные области мозга связаны со множеством различных задач; учёные предполагают, что их следует разделить на более мелкие области, каждая из которых будет выполнять свою функцию. До сих пор составление карт этих клеточных областей на основе огромных массивов генетических данных оставалось сложной и трудоёмкой задачей.

Недавно Тасич, нейробиолог и геномист из Института исследований мозга имени Аллена, и ее коллеги привлекли искусственный интеллект для сортировки и составления карт. Они загрузили генетические данные из пяти мозгов мышей — 10,4 миллиона отдельных клеток, каждая из которых содержит сотни генов, — в специально разработанный алгоритм машинного обучения. Программа создала карты, которые являются мечтой нейро-специалиста, с известными и новыми подразделениями внутри более крупных областей мозга. Человек не смог бы определить такие границы за несколько жизней, но алгоритм сделал это за несколько часов. Авторы опубликовали свои методы в журнале Nature Communications в октябре.

Применяя ту же методику к другим животным, а в конечном итоге и к людям, исследователи надеются не только детально изучить устройство мозга, но и выдвинуть и проверить гипотезы о том, как части этого органа функционируют в состоянии здоровья и при заболеваниях.

«Мы хотим понять, как клетки организованы в трехмерном пространстве, — сказала Клаудия Доге, нейробиолог из Колумбийского университета, которая не принимала участия в исследовании. — Только зная, как они организованы, мы сможем понять, как они потенциально могут взаимодействовать друг с другом».

Нейронная картография

Картирование мозга — это древняя наука, зародившаяся в начале 1900-х годов, когда немецкий нейробиолог Корбиниан Бродман определил области коры головного мозга — внешней, «мыслящей» части мозга. Он окрашивал срезы человеческого мозга красителем, который окрашивал генетический материал в фиолетовый цвет, а затем изучал их под микроскопом, где плотность и расположение клеток мозга создавали различные наблюдаемые текстуры. Он обвел границы, чтобы создать карту из 52 областей, известных как зоны Бродмана, некоторые из которых известны и по сей день.

На протяжении десятилетий ученые, занимающиеся картированием мозга, использовали инструменты, немногим превосходящие по совершенству инструменты Бродмана, — говорит Ёнсу Ким, нейроанатом из Медицинского колледжа Университета штата Пенсильвания. «Раньше анатомы брали карандаш и проводили линию» между различными областями на изображениях мозга, — пояснил он. Одна из таких карт, Allen Mouse Brain Common Coordinate Framework, опубликованная в 2020 году, основана на данных 1675 мозгов мышей и включает более 1000 различных областей. Такие карты, несомненно, ценны, но неизбежно субъективны: когда Ким просил ведущих ученых поделиться секретами своих методов, по его словам, ответ часто был: «Все это у меня в голове».

В последнее время более совершенные молекулярные методы позволили нейрокартографам исследовать отдельные клетки. В рамках этой модели идентичность клетки определяется тем, какие из десятков тысяч её генов активированы, что может быть представлено последовательностями молекул РНК (копиями активных участков ДНК), присутствующих в клетке. Таким образом, учёные могут разрезать мозг, измерить количество РНК в каждой клетке, а затем сопоставить эти генетические паттерны с исходным местоположением клеток.

Этот подход позволил выделить тысячи отдельных типов клеток головного мозга, что намного больше, чем было известно ранее. Последний атлас мозга мышей, созданный Институтом Аллена и опубликованный в 2023 году, включает более 5000 различных типов клеток. Первый вариант Атласа клеток головного мозга человека, основанный на 3 миллионах клеток из мозга трех умерших людей, определяет 3313 типов клеток.

Но эти огромные массивы данных не дали той карты мозга, которую искала Тасич. Полученные карты, по ее словам, содержали области, которые не всегда имели «биологическое значение». Это происходит потому, что большинство областей мозга не определяются одним типом клеток, и многие типы клеток не ограничиваются одной областью. Вместо этого каждая область содержит смесь типов клеток, включая различные виды нервных клеток, а также клетки поддержки и иммунные клетки мозга.

Для сравнения представьте себе пассажира самолета, который смотрит в окно и пытается определить границы районов в городе внизу. Если пассажир сосредоточится только на одном здании за раз, он не сможет различить его окрестности. Чтобы определить районы, ему нужно сосредоточиться на том, как различные типы зданий группируются вместе: один район может быть застроен кирпичными домами и детскими площадками, другой — преимущественно большими многоквартирными домами и небольшими магазинчиками, а третий — высотными офисными комплексами и ресторанами.

Чтобы составить карту субрегионов мозга, Тасич нужно было проанализировать, как группируются различные типы клеток. Этого ее собственный человеческий мозг, при всей своей великолепной сложности, не мог сделать самостоятельно, изучая данные РНК.

Тасичу были необходимы более совершенные вычислительные инструменты, а также партнер по исследованиям.

Соседский дозор

Тасич нашел идеального партнера в лице Резы Аббаси-Асла, специалиста по вычислительной нейробиологии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. «Меня всегда завораживало и интриговало, как мы можем использовать ИИ для понимания организации клеток в мозге», — сказал он.

Для определения клеточных окружений Аббаси-Асл и его аспирант Алекс Ли начали с РНК-профилей, собранных из 3,9 миллионов клеток в мозге одной мыши. Они запрограммировали алгоритм машинного обучения, который выбирал одну клетку; её идентичность и экспрессия генов маскировались. Затем ИИ, который они назвали CellTransformer, предсказывал экспрессию генов и тип этой клетки на основе данных её соседей, проверял правильность своего предположения и обновлял свой алгоритм в зависимости от результата. Повторяя этот процесс миллионы раз, алгоритм научился тому, как и где группируются различные типы клеток мозга. На основе этого он смог построить карту этих групп с высоким разрешением.

Возвращаясь к тому наблюдателю за городом с воздуха, CellTransformer делает то же самое, что и прикрывает окно большим пальцем, чтобы заблокировать одно здание, а затем предсказывает его тип. Окружающая среда дает подсказки о том, какое здание вписывается в этот район.

Аббаси-Асл отметила, что «секретный ингредиент» в подходе к картированию мозга, основанном на взаимосвязях между соседними клетками, позволил алгоритму создавать значимые нейронные области, каждая из которых состоит из смеси различных типов клеток. В зависимости от требуемого уровня детализации, алгоритм может определять от 25 до 1300 областей в мозге мыши, хотя это не обязательно верхний предел количества областей мозга. По словам Тасича, с помощью ИИ «мы видим то, что недоступно человеческому глазу».

Используя данные РНК отдельных клеток из четырех дополнительных образцов мозга мышей — включая образцы от самцов и самок, а также образцы, разрезанные слева направо или спереди назад, — CellTransformer создал аналогичные карты. По словам Доеге, это отличное доказательство надежности метода.

Хотя алгоритм использовал свои предсказания для группировки клеток, он не генерировал совершенно новые карты, поэтому не мог создавать иллюзии, как это делают некоторые модели генеративного ИИ. Тем не менее, было важно сравнить новые результаты работы CellTransformer с известными картами мозга. В качестве надежного компаратора команда вернулась к нарисованной от руки карте общего координатного строения мозга мыши Аллена. Карта CellTransformer хорошо совпадала, отображая схожие структуры, такие как слои коры головного мозга.

Алгоритм также смог выявить новые области, регионы, которые были пропущены предыдущими нейробиологическими методами, включая общую координатную структуру мозга мыши Аллена. Возьмем, к примеру, полосатое тело — полосатую, приблизительно С-образную структуру, расположенную в середине мозга. На картах мозга мыши, где полосатое тело называется каудопутаменом, «вы видите просто одну огромную структуру», — говорит Хуриг Хинтирян, нейроанатом из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которая не участвовала в новом проекте. Известно, что оно участвует в движении, системе вознаграждения и общем управлении мозгом. Как один участок мозга может выполнять такие разрозненные задачи?

Объяснение CellTransformer заключается в том, что это вовсе не один однородный регион мозга. Карта подтвердила, что каудопутамен на самом деле подразделяется на более мелкие области, хотя исследователи еще не сопоставили каждую область с какой-либо функцией. Более того, новые подразделения хорошо соответствовали карте, опубликованной Хинтиряном и его коллегами в 2016 году, основанной на совершенно другой методике, которая отслеживала связи между каудопутаменом и другими областями.

По словам Хинтирян, выявление таких субрегионов в головном мозге могло бы разрешить споры между нейробиологами, которые относят к одной и той же крупной области мозга совершенно разные функции. По всей видимости, «они оба правы, просто изучают разные области», — сказала она.

Аббаси-Асл и Тасич были в восторге от способности CellTransformer точно сопоставлять известные карты головного мозга, и еще больше их порадовало то, что алгоритм выявил новые подразделения. Например, ретикулярное ядро среднего мозга в стволе головного мозга, отвечающее за инициирование движения, является довольно малоизученной областью, сказал Аббаси-Асл. CellTransformer выделил там четыре новых участка. В каждом из этих участков наблюдались особенно распространенные типы клеток и специфически активированные гены. В них также присутствовали несколько типов клеток, которые в более ранних анализах были отнесены к совершенно другой части мозга.

Карта в руках

Статья в журнале Nature Communications в основном посвящена представлению метода CellTransformer и демонстрации его способности обнаруживать новые регионы; более тысячи новых участков еще нуждаются в проверке. Как и в любом исследовании новых территорий, составление карты — это только начало. Самое интересное — это то, что ученые смогут с ней сделать. «Чем детальнее наше понимание структуры, тем точнее мы сможем проводить исследования и вмешательства», — сказал Хинтирян.

В центре внимания оказываются вопросы, касающиеся функций всех этих нейронных областей. Чтобы точно определить, за что отвечает каждый из этих участков, ученые могли бы удалять или активировать эти недавно выявленные области у лабораторных животных, а затем проверять наличие изменений в поведении.

Настоящая цель — применить CellTransformer к человеческому мозгу. Доэге предполагает, что некоторые участки мозга будут хорошо совпадать у мышей и людей, в то время как другие будут расходиться. К сожалению, объем данных, необходимых алгоритму для точных прогнозов, пока недоступен для анализа человеческого мозга — по крайней мере, пока. В то время как мозг мыши содержит около 100 миллионов клеток, человеческий мозг насчитывает около 170 миллиардов, и это разнообразие все еще подвергается генетическому анализу. Когда станет доступно достаточное количество таких данных, Аббаси-Асл и Тасич считают, что CellTransformer справится с этой задачей.

Они также заинтересованы в интеграции других технологий, таких как трассировка связей, используемая Хинтиряном, в CellTransformer. Это было бы похоже на добавление улиц и автомагистралей к городским кварталам. И помимо мозга, тот же алгоритм мог бы предоставлять подробные карты клеток других органов, позволяя ученым сравнивать, например, здоровые почки с почками при диабете.

Человеческие ученые просто не могут самостоятельно разобраться в этих деталях. «Я рассматриваю ИИ как своего рода помощника для человека», — сказал Ким. «Открытия значительно ускорятся».

Источник: www.quantamagazine.org