После десятилетий разочарований исследователи определили, как молекула запаха, содержащаяся в воздухе, связывается с обонятельным рецептором человека. Комментарий Сохранить статью Прочитать позже
Недавно исследователь определил, как тип обонятельного рецепторного белка (в центре) в носу человека обнаруживает находящиеся в воздухе молекулы пропионата — компонента запаха швейцарского сыра.
Введение
Впервые исследователи определили, как обонятельный рецептор человека улавливает молекулу запаха, содержащуюся в воздухе, что является ключевым химическим событием, запускающим наше обоняние.
Независимо от того, вызывает ли он запах роз или ванили, сигарет или бензина, каждый запах начинается со свободно плавающих молекул запаха, которые прикрепляются к рецепторам в носу. Множество таких союзов создают восприятие запахов, которые мы любим, ненавидим или терпим. Поэтому исследователи хотят знать в мельчайших подробностях, как датчики запаха обнаруживают и реагируют на молекулы запаха. Однако человеческие обонятельные рецепторы сопротивлялись попыткам наглядно представить, как они работают в деталях — до сих пор.
В недавней статье, опубликованной в журнале Nature, группа исследователей описала неуловимую трехмерную структуру одного из этих рецепторов в процессе удержания своей добычи — соединения, которое обусловливает аромат швейцарского сыра и запах тела.
«Люди десятилетиями ломали голову над фактической структурой обонятельных рецепторов», — сказал Майкл Шмукер, который использует химическую информатику для изучения обоняния в Университете Хартфордшира в Англии. Шмукер не принимал участия в исследовании, которое он описывает как «настоящий прорыв».
Он и другие исследователи обоняния утверждают, что обнаруженная структура представляет собой шаг к лучшему пониманию того, как нос и мозг совместно извлекают из химических веществ, содержащихся в воздухе, ощущения, которые предупреждают о гнилой пище, вызывают детские воспоминания, помогают нам находить партнеров и выполняют другие важные функции.
Сложность химии, которую обнаруживает нос, сделала обоняние особенно трудным для объяснения. Исследователи полагают, что человеческий нос обладает примерно 400 типами обонятельных рецепторов, которые отвечают за обнаружение гораздо большего количества пахучих «летучих веществ», молекул, которые легко испаряются, от трехатомного сероводорода с запахом тухлых яиц до гораздо более крупного мускона с мускусным запахом. (По одной из последних оценок, число возможных соединений, несущих запах, составляет 40 миллиардов или более.)
«На мой взгляд, одна из самых удивительных особенностей обоняния — это наша способность обнаруживать и различать столь широкий спектр летучих веществ», — сказал Хироаки Мацунами, исследователь обоняния из Университета Дьюка и автор нового исследования.
Пойманные с поличным
Расположенные на поверхности нейронов в носу обонятельные рецепторы меняют форму, когда они улавливают молекулы запаха. Эта перестройка побуждает нейроны посылать сигналы в отделы мозга, обрабатывающие запахи. Исследователи долго пытались подробно рассмотреть, как происходит взаимодействие между рецептором и молекулой запаха.
Исследование, опубликованное в 2021 году, дало им возможность заглянуть в этот процесс у насекомых: группа из Университета Рокфеллера определила структуру обонятельного рецептора в прыгающем щетинохвосте, а также основу способности рецептора распознавать молекулы с отличающейся химией. Однако это открытие мало что рассказало исследователям о человеческом обонянии, поскольку обонятельные рецепторы насекомых работают принципиально иначе, чем наши.
Одним из руководителей нового исследования является Хироаки Мацунами, нейробиолог и молекулярный генетик из Университета Дьюка, изучающий механизмы, лежащие в основе обоняния и вкуса.
Обонятельные рецепторы человека принадлежат к огромному семейству белков, известных как рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR). Расположенные в клеточных мембранах, эти белки вносят вклад в широкий спектр физиологических процессов, обнаруживая все виды стимулов, от света до гормонов.
За последние два десятилетия исследователи определили подробные структуры для постоянно растущего числа GPCR, но не для обонятельных рецепторов среди них. Чтобы получить достаточно рецепторов для этих исследований, исследователи должны производить их в культивируемых клетках. Однако обонятельные рецепторы, как правило, отказываются созревать должным образом, если их выращивать вне обонятельных нейронов, их естественной среды обитания.
Чтобы преодолеть эту проблему, Мацунами и Клэр де Марч, которая была научным сотрудником в лаборатории Мацунами, начали изучать возможность генетического изменения обонятельных рецепторов, чтобы сделать их более стабильными и более легкими для выращивания в других клетках. Они объединили усилия с Аашишем Мангликом, биохимиком из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, и Кристианом Биллесбёлле, старшим научным сотрудником в лаборатории Манглика.
Хотя эта работа продвигалась, команда решила еще раз попытаться извлечь естественный рецептор. «Вероятно, это не удастся, как и все остальные», — вспоминает свои мысли Манглик. «[Но] мы все равно должны попробовать».
Они улучшили свои шансы, выбрав обонятельный рецептор OR51E2, который также находится вне носа — в кишечнике, почках, простате и других органах. Благодаря скрупулезным усилиям Биллесбёлля им удалось получить достаточно OR51E2 для изучения. Затем они подвергли рецептор воздействию молекулы запаха, которую, как они знали, он распознавал: пропионат, короткая жирная кислота, вырабатываемая путем ферментации.
Для создания детальных изображений рецептора и пропионата, соединенных вместе, взаимодействия, которое запускает активацию сенсорного нейрона, они использовали криоэлектронную микроскопию — передовую технологию визуализации, которая позволяет делать моментальные снимки белков, подвергшихся быстрой заморозке.
Команда обнаружила, что в структуре взаимосвязанных молекул OR51E2 запер пропионат в небольшом кармане. Когда они увеличили карман, рецептор потерял большую часть своей чувствительности к пропионату и к другой небольшой молекуле, которая обычно его активирует. Измененный рецептор предпочитал более крупные молекулы запаха, что подтвердило, что размер и химия связывающего кармана настраивают рецептор на обнаружение только узкого набора молекул.
Структурный анализ также выявил небольшую гибкую петлю на вершине рецептора, которая запирается как крышка над карманом, как только молекула запаха связывается внутри нее. Открытие предполагает, что эта высоковариабельная петлевая часть может способствовать нашей способности обнаруживать разнообразную химию, по словам Манглика.
Основная логика запаха
У OR51E2 могут быть и другие секреты, которыми он может поделиться. Хотя исследование было сосредоточено на кармане, который удерживает пропионат, рецептор может иметь и другие сайты связывания для других запахов или для химических сигналов, с которыми он может столкнуться в тканях за пределами носа, говорят исследователи.
Кроме того, микроскопические изображения выявили только статическую структуру, но эти рецепторы на самом деле динамичны, сказал Нагараджан Вайдехи, вычислительный химик из Исследовательского института Бекмана в городе Хоуп, который также работал над исследованием. Ее группа использовала компьютерное моделирование, чтобы визуализировать, как OR51E2, вероятно, движется, когда он не заморожен.
Для де Марш, которая перешла в Национальный центр научных исследований Франции, карта OR51E2 превратила годы догадок в реальность. Она отметила, что изучала теоретические модели обонятельных рецепторов на протяжении всей своей карьеры: Новые результаты были «первым разом, когда у меня были ответы на все, что меня интересовало, когда я работала над этими теоретическими моделями», — сказала она.
Другие обонятельные рецепторы человека, особенно тесно связанные с OR51E2, вероятно, функционируют аналогичным образом, сказал Мацунами. Он и другие исследователи рассматривают идентификацию функциональной структуры как шаг к пониманию базовой логики, которая руководит работой нашего обоняния.
Но им предстоит долгий путь. Ученые в лучшем случае имеют представление о том, какие молекулы активируют лишь около четверти обонятельных рецепторов человека.
Тем не менее, с большим количеством структур, подобных OR51E2, возможно, удастся открыть биологический черный ящик обоняния, сказал Джоэл Мейнленд, обонятельный нейробиолог из Monell Chemical Senses Center, который не принимал участия в новом исследовании. С большим пониманием того, как работает нейронное кодирование обоняния, «есть надежда, что теперь мы сможем создавать надежные модели того, какие запахи будут связываться с данными рецепторами», сказал он.
Однако вопрос о том, как рецепторы избирательно реагируют на химические вещества в воздухе, является лишь частью более крупной головоломки обоняния. Чтобы полностью понять это чувство, исследователям также необходимо выяснить, как мозг преобразует входящую информацию об активности рецепторов в восприятие, сказал Мэтт Вачовяк, обонятельный нейробиолог из Университета Юты, который не принимал участия в исследовании.
В реальном мире почти все, что мы обоняем, содержит смесь многих химических веществ в разных концентрациях. «Каким-то образом мы распознаем этот шаблон, как правило, очень быстро и в разных ситуациях», — сказал он. «Настоящая проблема — выяснить: как мозг это делает?»
Источник: www.quantamagazine.org
