Смотрите иллюстрации: запечатлены этапы роста дифференцировавшегося моторного нейрона, от 24 часов до четырёх суток. На снимках мы видим выращенный в лаборатории моторный нейрон, в который внедрен ген белка Td tomato, благодаря чему происходит флуоресцентное ветвление (арборизация) дендритов и аксона данной нервной клетки.
Автором этих снимков является нейробиолог KARTHIK KRISHNAMURTHY, который работает в Департаменте клеточной биологии в Emory University (США). Учёный опубликовал данные снимки на своей странице в запрещённой в РФ соцсети Цукерберга.
Моторные нейроны — это довольно необычные, исключительные клетки, одни из самых крупных клеток человеческого тела: чаще всего их диаметр составляет 20–30 микрон, а моторные нейроны позвоночника, которые иннервируют мышцы в стопе, могут быть длиной вплоть до одного метра.
Предлагаем к прочтению материал о моторных нейронах, в котором врач-невролог из Оксфордского ун-та Кевин Талбот рассказывает об аксонном транспорте, спинальной мышечной атрофии и клеточной смерти. Доктор Талбот занимается исследованием заболеваний моторных нейронов. В данной статье он рассказывает про мотонейроны человека и о том, почему они уязвимы для заболеваний.
Мотонейроны
Аксонный транспорт
Мотонейроны можно сравнить с лимфоцитами — яйцевидными или сферическими клетками диаметром в 10 микрон, где цитоплазма сосредоточена вокруг ядра, а клетка не поляризована, тогда как мотонейрон поляризован, а его синапс может располагаться далеко от сомы и, соответственно, ядра. Возникает вопрос: как такая клетка вообще может работать? Иногда бывает необходимо передать сигнал или среагировать на внешние воздействия, для чего может потребоваться экспрессия генов в ядре. Как это может привести к изменениям белков в синапсе, который у взрослого здорового человека может располагаться в метре от ядра? Для этого нужен крайне эффективно организованный аксонный транспорт, но мы знаем, что даже так называемый быстрый аксонный транспорт на самом деле работает с такой скоростью, что собранный недалеко от ядра белок может прибыть в синапс только через несколько дней. Если синапс поврежден, вряд ли такой транспорт поможет поддержать его гомеостаз.
В результате, как и в случае с другими нейронами — например, нейронами гиппокампа, который отвечает за создание новых воспоминаний и в котором дендриты образуются быстро, — возникла идея о том, что, возможно, РНК сортируются и отправляются вниз по аксону с комплексом белков. Двадцать-тридцать лет назад все учебники категорически отрицали существование РНК в аксонах, но это неверно: РНК в аксонах есть, просто их мало и их сложно увидеть, но теперь мы знаем о них больше. Идея в том, что РНК могут быть направлены в отдаленный участок аксона, а затем в ответ на сигнал, полученный от мышц, можно начать транскрипцию определенных классов белков прямо на месте. Архитектура для синтеза белков действительно обнаруживается в нервно-мышечных синапсах, но в небольших количествах, и ее сложно увидеть.
Наследственные заболевания
Поразительно интересно в этой истории то, что наследственные заболевания мотонейронов, оказывается, включают в себя и те, которые связаны с мутациями РНК-связывающих белков. Один из таких примеров — спинальная мышечная атрофия, которую я исследовал на протяжении двадцати с лишним лет. Спинальная мышечная атрофия — это преимущественно детское заболевание, которое затрагивает только мотонейроны, расположенные в спинном мозге, и в наиболее тяжелой форме приводит к смерти из-за дыхательной недостаточности в течение года или двух. Это так называемая СМА I, исторически известная как болезнь Верднига — Хоффмана.
Теперь мы знаем и другие формы СМА, связанные с мутациями того же гена, которые приводят к более мягкому течению болезни: в этих случаях дети доживают до взрослого возраста. Это одно из наиболее распространенных генетических нарушений: один человек из сорока является носителем делеции гена SMN (Survival of Motor Neurons, «выживаемость мотонейронов»), расположенного на пятой хромосоме. Если этот ген отсутствует в обеих копиях, по одной на каждой хромосоме, это может привести к дефициту данного белка, а мотонейронам, в отличие от других клеток, он нужен. По-видимому, это связано с их развитием во время иннервации мышц.
Здесь следует ввести важное понятие, которое хорошо помогает осмыслить архитектуру связей между мотонейронами, — моторная единица. Допустим, сома нейрона находится в вентральном роге спинного мозга и его аксон уходит в одну из конечностей: получаемые в результате нервно-мышечные синапсы и отдельные связанные с ними мышечные волокна вместе составляют моторную единицу. Одна моторная единица обычно иннервирует несколько мышечных волокон, но их размер может различаться. Например, моторные единицы в мышцах корпуса, которые отвечают за осанку, могут включать в себя 200–300 волокон, связанных с одним мотонейроном, но моторная единица, скажем, глазодвигательных мышц может включать в себя только два-три мышечных волокна. Таким образом, мы видим разную архитектуру, разные энергетические затраты и разную биологию.
Оказывается, что движения глаз в заболеваниях моторных нейронов сохраняются: это поразительно, поскольку при других формах заболеваний мышц и нейромышечных соединений это не так. Например, при боковом амиотрофическом склерозе слабость глазодвигательных мышц встречается крайне редко, и полностью парализованные люди могут сохранять контроль над движениями глаз и, следовательно, использовать для коммуникации соответствующие технологии.
Любопытно, почему при заболеваниях моторных нейронов именно эти клетки защищены. Никто пока что не смог подробно ответить на этот вопрос, но мы предполагаем, что в них должно быть что-то, что биологически отличает их от других клеток. Например, в мотонейронах позвоночника по сравнению с мотонейронами глазодвигательных мышц немного другие кальциевые насосы, но, может быть, у них различается вся архитектура. Так, движения глаз генетически намного более тонкие, и они древнее остальных движений.
Уязвимость мотонейронов
Это подводит нас к интересному вопросу об эволюции и о том, как она привела к уязвимости всей этой системы. Так, если вы исследуете корково-спинномозговой путь у разных видов животных, то окажется, что у людей в нем примерно 1,1 миллиона нервных волокон, а у шимпанзе, очень похожих на нас приматов, всего 800 тысяч. Таким образом, у нас намного больше этих нервных волокон, и многие из них обеспечивают взаимно-однозначные связи между корковыми мотонейронами и спинномозговыми мотонейронами с прямыми синаптическими связями, тогда как у других видов они обычно обеспечиваются интернейронами.
У человека совсем другая система, она более уязвима к серьезным повреждениям. Вполне вероятно, что эволюционно такая система появилась для обеспечения отличительной черты людей — мелкой моторики, которая позволяет нам очень точно контролировать движения рук и, например, играть произведения Бетховена или Шуберта. Но с ней связана определенная уязвимость, и, возможно, вся эта система настолько уязвима именно потому, что с точки зрения эволюции она возникла довольно быстро, и за это приходится расплачиваться.
Итак, ряд особенностей мотонейронов делает их уязвимыми на клеточном уровне. Кроме того, у них сложная архитектура, а также у них есть специфические заболевания, характерные только для них. Все это говорит о том, что мотонейроны — особенный, уникальный тип клеток.
Изучение мотонейронов и открытые вопросы
В будущем нам нужно будет лучше исследовать разные подтипы мотонейронов. Под микроскопом мы можем классифицировать нейроны спинного мозга по морфологическим критериям — по размеру и внешнему виду. Сейчас мы знаем, что если применить транскриптомику одиночных клеток, можно в любой области мозга выделить множество разных типов нейронов. Широкий спектр функций нейронов, выявленных при транскриптомном профилировании, в будущем поможет нам увидеть новые схемы функционирования нейронов и их подверженности различным заболеваниям. Понять всю эту биологию очень важно, поскольку разные заболевания связаны с разными видами уязвимости. Например, при спинальной мышечной атрофии больше страдает проксимальная мускулатура, нежели дистальная. Если мы поймем транскриптомы отдельных клеток, в конечном счете мы поймем и то, как работают эти клетки.
Мы не вполне хорошо понимаем, как мотонейроны организованы в спинном мозге. Сигнал, который задает мышечные движения, очень сложный. А кроме того, бывают и автоматические сигналы, как, например, для ходьбы или поддержания осанки. Помимо них есть и более точные сигналы, которые требуется намного более тщательно контролировать в сознании, скажем мелкая моторика. Мы не очень хорошо понимаем, как все эти сигналы кодируются в спинном мозге, а это может быть очень важно, чтобы понять, как работают и как могут отказывать мотонейроны.
Также нам очень интересно понять, что происходит, когда мотонейрон иннервирует мышцу. Совместно с другими исследовательскими группами мы смогли разработать в лаборатории микрофлюидные камеры, где в одном отсеке выращиваются нейроны, которые затем выпускают аксоны для иннервации мышечных клеток в другом отсеке. Мы хотим изучить следующий вопрос: что произойдет с транскриптомным профилем этого мотонейрона при иннервации? Изменится ли его фенотип? Из соответствующих исследований мы знаем, что в начале жизни у человека приблизительно в два раза больше нейронов, чем в конце: нейроны выпускают аксоны, которые должны иннервировать мышцы, и это определяет их судьбу. Если мотонейрон не сможет найти соответствующую архитектуру, иннервировать мышцу и перейти в стабильно равновесное состояние, это запустит программу клеточной смерти. Таким образом, нам нужно намного лучше понять взаимоотношения нервных и мышечных клеток.
Источник: vk.com
Источник: ai-news.ru
