Денис Кузьмин, директор Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ — о том, как с помощью небольших молекул РНК можно лечить онкологические заболевания, трудно поддающиеся другим методам терапии.
Денис Кузьмин, кандидат биологических наук, директор Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ. Фото из личного архива.
— Денис, что собой представляют ваши онкологические исследования?
— Мы занимаемся исследованиями в области микроРНК-терапии. Этот подход заключается в использовании малых некодирующих РНК в качестве основы для таргетных противоопухолевых препаратов.
— Это что-то новое в онкологии?
— Безусловно. Несмотря на то, что микроРНК были открыты ещё в 1993 году, рассматривать их как терапевтические агенты стали только в 2000-х.
Именно тогда стало понятно, что модуляция уровня и активности микроРНК при различных патологиях может рассматриваться как новыи?, перспективный подход и к диагностике, и к терапии многих заболевании?, включая сахарный диабет, болезнь Паркинсона и различные злокачественные новообразования.
К слову, именно использование мРНК (мРНК – матричная РНК, синтезируется на основе ДНК и затем используется как матрица для синтеза белков, её не стоит путать с микроРНК. – Прим. ред.) вакцин для борьбы с коронавирусом дополнительно привлекло внимание учёных к терапевтическому потенциалу других типов РНК – в том числе, к микроРНК.
— А что вообще собой представляют эти микроРНК?
— МикроРНК – это малые некодирующие молекулы РНК длиной 18–25 нуклеотидов, регулирующие разнообразные функции клетки через связывание с мРНК-мишенью. Нарушения в работе микроРНК связывают с возникновением целого ряда онкологических, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний.
На сегодняшний день известно около 3000 уникальных человеческих микроРНК, но лишь немногие добрались до клинических исследований. Здесь можно обратить внимание на противоопухолевый препарат на основе miR-34a (Mirna Therapeutics, США), проходящий первую фазу клинических испытаний, или препарат miR-122 (Santaris Pharma, Дания) для лечения вируса гепатита С – для него началась вторая фаза клинических испытаний.
— В чём уникальность ваших исследований?
— Во-первых, сам объект исследования – пассажирская цепь микроРНК-16 (miR-16). Это уже само по себе нетривиально. Как я уже говорил, основная функция микроРНК состоит в связывании с определённой мРНК мишенью для регулирования активности соответствующего гена. При этом сама молекула микроРНК состоит из двух элементов: направляющего и пассажирского. За распознавание мишени как раз отвечает направляющая цепь, в то время как роль пассажирской цепи считалась как бы вторичной, поскольку она в норме быстро деградирует. Большинство исследователей делают акцент именно на направляющей микроРНК, считая её по умолчанию более перспективной с точки зрения использования в терапии онкозаболеваний.
— А вы увидели, что пассажирская микроРНК вовсе не вторична?
— Да. Мы, а также несколько независимых исследовательских групп недавно опубликовали данные об опухоль-супрессорнои?, антиметастатическои? и хемосенсибилизирующеи? функциях как раз пассажирской miR-16 в различных онкологических заболеваниях. Эти микроРНК рассматривались ранее как побочныи? продукт биогенеза, что было полностью опровергнуто данными нашеи? и независимых групп.
— Как вам удалось это понять?
— Мы провели ряд экспериментов на клеточных моделях остеосаркомы и выяснили, что пассажирские микроРНК угнетают рост и выживаемость опухолевых клеток, а также повышают их чувствительность к широко применяемым в клинической практике химиотерапевтическим препаратам.
— Расскажите подробнее про текущее исследование.
— Принципиально важной характеристикой нашего текущего исследования стало наличие как фундаментальной, так и прикладной составляющих.
Фундаментально-научная актуальность исследования состоит в том, что в случае пассажирской miR-16 никто до конца не понимает всех внутриклеточных мишеней. Мы проводим эксперимент, который укажет, с какими именно РНК-мишенями взаимодействует наша микроРНК, какие именно внутриклеточные пути в результате затрагиваются.
Прикладной аспект исследования заключается в том, что в течение трёх лет мы планируем разработать прототип таргетного лекарственного препарата: создать лучшую синтетическую версию природной miR-16, разработать систему доставки в опухолевые клетки и провести серию экспериментов на лабораторных животных.
Другой важный момент нашего исследования – это широкий арсенал применяемых методов и подходов: это и абсолютно «сухие» вычислительные вещи, такие как моделирование структуры наиболее перспективной молекулы, и большой блок молекулярно-биологической и генно-инженерной работы: создание лентивирусных векторов, получение аутологичных внеклеточных везикул и многое другое.
— Каковы главные цели проекта?
— Среди ключевых задач проекта – определение молекулярных мишеней, ответственных за опухоль-супрессорные, антиметастатические и хемо- и радио-сенсибилизирующие функции микроРНК, разработка эффективного метода доставки микроРНК в опухоль, получение новых данных о механизмах воздействия микроРНК на молекулярные пути в злокачественных клетках и, конечно, разработка и доклинические испытания нового противоопухолевого препарата на основе микроРНК.
Тестировать свои лекарственные кандидаты мы планируем на модели немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Для этого социального значимого типа опухоли работ по микроРНК-терапии данного заболевания крайне мало. Мы предполагаем, что наши молекулы повышает чувствительность клеток остеосаркомы к радиотерапии – а это очень перспективно, так как она является основным методом лечения НМРЛ.
— Когда вы собираетесь перейти к экспериментам на мышах?
— В 2025-м году. Эксперименты с лабораторными животными будут завершать процесс разработки. Мы собираемся проверять эффективность доставки и действия прототипов терапевтических препаратов на сингенных мышиных моделях. Это относительно простые и надёжные модели, широко применяемые в доклинических исследованиях противоопухолевых препаратов по всему миру. Делать будем совместно с коллегами из российской фармацевтической группы компаний ХимРар. У них высокие компетенции именно в этом типе испытаний.
— Если ли у вас всё получится, как вы себе представляете желаемый результат – это будет принципиально новый, революционный препарат при раке или просто один из?..
— Я бы сказал, что это может быть первый отечественный препарат на основе микроРНК, что в свете последних событий вносит вклад в наш лекарственный суверенитет. Даже если это будет не первый введённый в клиническую практику препарат подобного класса, нашу группу это тоже устроит, потому что мы знаем: одна и та же опухоль с одной и той же стадией у двух разных людей зачастую реагирует по-разному на разного рода терапию.
— Потому что это на самом деле не одна и та же опухоль.
— Да, в каждом случае это уникальное во всех смыслах новообразование. Понимание молекулярных путеи?, ведущих к клеточнои? трансформации, разработка методов модуляции этих молекулярных путеи? с помощью микроРНК будут иметь решающее значение для разработки новых терапевтических методик, которые смогут помочь каждому конкретному пациенту. Ценность представляют и «побочные» результаты: к примеру, наша работа может натолкнуть нас на идею создания новой диагностической системы для раннего выявления опухолей.
— Общались ли вы с врачами-онкологами на эту тему?
— Конечно, мы работаем с Российским онкологическим центром им. Н. Н. Блохина и Федеральным медицинским биофизическим центром имени А. И. Бурназяна. Безусловно, мы общаемся с клиницистами, потому что нам надо понимать, в правильном ли направлении мы движемся. Мы не изолированно что-то делаем у себя в лаборатории, а с расчётом прийти через три года в больницу и всех приятно удивить. Мы стараемся действовать итерационными циклами, регулярно проводим совместные семинары и коллективно оцениваем показатели эффективности проекта. Нам важно вовлекать клиницистов и вызывать у них сопричастность, как можно раньше начинать работать с возражениями, которые могут возникать у медицинского сообщества. Ведь именно врачи для нас конечный заказчик. Мы уверены, что настоящий прорыв возможен только там, где применяется междисциплинарный подход к решению проблем, там, где работают команды с разным опытом и разной корпоративной культурой.
Источник: www.nkj.ru
Источник: ai-news.ru
