Математика, которая говорит клеткам, что они собой представляют

В процессе развития клетки, по-видимому, расшифровывают свою судьбу посредством оптимальной обработки информации, что может указывать на более общий принцип жизни. Комментарий Сохранить статью Прочитать позже

Введение

В 1891 году, когда немецкий биолог Ганс Дриш разделил двухклеточные эмбрионы морского ежа пополам, он обнаружил, что каждая из разделённых клеток затем дала начало собственной полноценной, хотя и меньшей, личинке. Каким-то образом половинки «знали», что нужно изменить всю программу своего развития: на этом этапе план того, кем они станут, по-видимому, ещё не был начертан, по крайней мере, чернилами.

С тех пор учёные пытаются понять, что лежит в основе создания этого чертежа и насколько он поучителен. (Сам Дриш, разочарованный своей неспособностью найти решение, сложил руки и полностью покинул эту область.) Теперь известно, что некая форма позиционной информации заставляет гены по-разному включаться и выключаться на протяжении всего эмбриона, придавая клеткам различную идентичность в зависимости от их местоположения. Но сигналы, несущие эту информацию, похоже, колеблются дико и хаотично — полная противоположность тому, чего можно было бы ожидать от важного направляющего воздействия.

«[Эмбрион] — это шумная среда, — сказал Роберт Брюстер, системный биолог из Медицинской школы Массачусетского университета. — Но каким-то образом всё складывается так, что получается воспроизводимый, чёткий план тела».

Одна и та же точность и воспроизводимость снова и снова возникают из моря шума в различных клеточных процессах. Эти всё возрастающие доказательства приводят некоторых биологов к смелой гипотезе: что, когда дело касается информации, клетки часто могут находить не просто хорошие, а оптимальные решения жизненных задач — что клетки извлекают из своего сложного окружения столько полезной информации, сколько теоретически возможно. По словам Александры Вальчак, биофизика из Высшей нормальной школы в Париже, вопросы оптимального декодирования «присутствуют в биологии повсюду».

Биологи традиционно не рассматривают анализ живых систем как задачу оптимизации, поскольку сложность этих систем затрудняет их количественную оценку, а также потому, что бывает сложно определить, что именно подлежит оптимизации. Более того, хотя эволюционная теория предполагает, что эволюционирующие системы могут совершенствоваться со временем, ничто не гарантирует, что они будут доведены до оптимального уровня.

Однако, когда исследователям удалось точно определить, что делают клетки, многие были удивлены, увидев явные признаки оптимизации. Намеки были обнаружены в том, как мозг реагирует на внешние стимулы и как микробы реагируют на химические вещества в окружающей среде. Теперь одни из самых убедительных доказательств были получены в новом исследовании развития личинок мух, недавно опубликованном в журнале Cell.

Клетки, которые понимают статистику

Десятилетиями учёные изучали личинки плодовой мушки, пытаясь понять, как происходит развитие. Некоторые детали стали очевидны уже на ранних стадиях: каскад генетических сигналов формирует определённый паттерн вдоль оси личинки от головы к хвосту. Сигнальные молекулы, называемые морфогенами, затем распространяются по эмбриональным тканям, в конечном итоге определяя формирование частей тела.

Особенно важны для мухи четыре гена «gap», которые экспрессируются отдельно в широких перекрывающихся доменах вдоль оси. Белки, которые они синтезируют, в свою очередь, помогают регулировать экспрессию генов «pair-rule», которые формируют чрезвычайно точный, периодический полосатый рисунок вдоль эмбриона. Эти полосы закладывают основу для последующего разделения тела на сегменты.

Как клетки осмысливают эти градиенты диффузии, всегда оставалось загадкой. Распространенное предположение заключалось в том, что, получив примерно правильное направление (если можно так выразиться) от уровней белков, клетки будут постоянно отслеживать меняющееся окружение и вносить небольшие корректирующие изменения по мере развития, относительно поздно фиксируя свою запланированную идентичность. Эта модель восходит к «ландшафту развития», предложенному Конрадом Уоддингтоном в 1956 году. Он сравнил процесс определения клеткой своей судьбы с мячом, катящимся по череде всё более крутых долин и разветвлённых троп. По словам Жане Кондев, физика из Университета Брандейса, клеткам приходилось приобретать всё больше и больше информации, чтобы со временем уточнить свои позиционные знания — как будто они нацелились на то, где и что они находятся, с помощью «игры в 20 вопросов».

Однако такая система может быть подвержена ошибкам: некоторые клетки неизбежно пойдут по неправильному пути и не смогут вернуться на прежний. Напротив, сравнение эмбрионов мух показало, что расположение полос парного правила было невероятно точным, с точностью до 1% от длины эмбриона, то есть с точностью до одной клетки.

Это побудило группу из Принстонского университета под руководством биофизиков Томаса Грегора и Уильяма Биалека заподозрить нечто другое: что клетки могли бы вместо этого получить всю информацию , необходимую им для определения положения полос парного правила, только из уровней экспрессии генов gap, даже если они не являются периодическими и, следовательно, не являются очевидным источником таких точных инструкций.

И это именно то, что они обнаружили.

В течение 12 лет они измеряли концентрации морфогенов и белков гена gap в каждой клетке, от одного эмбриона к другому, чтобы определить, как все четыре гена gap с наибольшей вероятностью будут экспрессироваться в каждой точке вдоль оси «голова-хвост». На основе этих распределений вероятностей они построили «словарь», или декодер, — точную карту, которая могла выдать вероятностную оценку положения клетки на основе уровней концентрации белков гена gap.

Около пяти лет назад исследователи, включая Мариэлу Петкову, которая начала работу над измерениями, будучи студенткой Принстона (и в настоящее время работает над докторской диссертацией по биофизике в Гарвардском университете), и Гашпера Ткачика, работающего сейчас в Австрийском институте науки и технологий, определили это сопоставление, предположив, что оно работает подобно так называемому оптимальному байесовскому декодеру (то есть декодер использует правило Байеса для определения вероятности события на основе априорных условных вероятностей). Байесовский подход позволил им перевернуть «неизвестные», условия вероятности: их измерения экспрессии гена gap, заданного по положению, можно было использовать для генерации «наилучшего предположения» о положении, заданном только экспрессией гена gap.

Команда обнаружила, что флуктуации четырёх генов gap действительно можно использовать для прогнозирования местоположения клеток с точностью до одной клетки. Однако для этого достаточно было бы информации обо всех четырёх, но не меньше максимальной: при наличии активности только двух или трёх генов gap предсказания местоположения декодера были далеко не столь точными. Версии декодера, которые использовали меньше информации от всех четырёх генов gap — например, реагирующие только на активность каждого гена, — также давали худшие прогнозы.

По словам Вальчака, «никто никогда не измерял и не показывал, насколько хорошо считывание концентрации этих молекулярных градиентов… на самом деле определяет конкретное положение вдоль оси».

Теперь у них это получилось: даже с учетом ограниченного числа молекул и фонового шума системы, изменяющихся концентраций генов разрыва было достаточно, чтобы дифференцировать две соседние клетки по оси «голова-хвост», а остальная часть генной сети, по-видимому, передавала эту информацию оптимально.

«Но вопрос всегда оставался открытым: есть ли вообще дело до этого биологии?» — сказал Грегор. «Или это просто то, что мы измеряем?» Могут ли регуляторные области ДНК, реагирующие на гены с пробелами, быть действительно устроены таким образом, что могут декодировать позиционную информацию, содержащуюся в этих генах?

Биофизики объединились с биологом, лауреатом Нобелевской премии Эриком Вишаусом, чтобы проверить, действительно ли клетки используют потенциально имеющуюся в их распоряжении информацию. Они создали мутантные эмбрионы, модифицируя градиенты морфогенов в очень молодых эмбрионах мух, что, в свою очередь, изменило паттерны экспрессии генов gap и в конечном итоге привело к смещению, исчезновению, дублированию или размытию границ полос парного правила. Тем не менее, исследователи обнаружили, что их декодер может предсказывать изменения в экспрессии мутировавших парных правил с удивительной точностью. «Они показывают, что карта нарушена у мутантов, но именно так, как предсказывает декодер», — сказал Вальчак.

«Можно представить, что если бы он получал информацию из других источников, то [клетки] не удалось бы обмануть подобным образом», — добавил Брюстер. «Ваш декодер бы дал сбой».

По словам Кондева, не участвовавшего в исследовании, эти результаты представляют собой «указатель». Они указывают на то, что предполагаемый декодер имеет «некую физическую реальность». «В ходе эволюции эти клетки научились реализовывать байесовский трюк, используя регуляторную ДНК».

Как клетки это делают, остаётся загадкой. Сейчас «всё это кажется чем-то чудесным и волшебным», — сказал Джон Райниц, системный биолог из Чикагского университета.

Тем не менее, работа предлагает новый способ мышления о раннем развитии, регуляции генов и, возможно, эволюции в целом.

Более крутой ландшафт

Результаты исследования позволяют по-новому взглянуть на идею Уоддингтона о ландшафте развития. По словам Грегора, их работа показывает, что в конечном счёте нет необходимости в 20 вопросах или постепенном уточнении знаний. По его словам, ландшафт «с самого начала крутой». Вся информация уже есть.

«Естественный отбор, по-видимому, оказывает на систему достаточно сильное давление, в результате чего она… достигает точки, в которой клетки работают на пределе возможностей физики», — сказал Мануэль Разо-Мехия, аспирант Калифорнийского технологического института.

Возможно, высокая производительность в данном случае — просто случайность: поскольку эмбрионы плодовой мушки развиваются очень быстро, возможно, в их случае «эволюция нашла оптимальное решение из-за давления, вынуждающего всё делать очень быстро», — сказал Джеймс Бриско, биолог из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне, не принимавший участия в данном исследовании. Чтобы окончательно убедиться в том, что это явление имеет более общий характер, исследователям придётся протестировать декодер на других видах, в том числе на тех, которые развиваются медленнее.

Тем не менее, эти результаты ставят новые интригующие вопросы о часто загадочных регуляторных элементах. Учёные не имеют чёткого представления о том, как регуляторная ДНК кодирует контроль активности других генов. Результаты исследования предполагают, что это связано с оптимальным байесовским декодером, который позволяет регуляторным элементам реагировать на очень незначительные изменения в экспрессии комбинированных генов gap. «Мы можем задать вопрос: что именно в регуляторной ДНК кодирует декодер?» — сказал Кондев.

И «что же обеспечивает столь оптимальное декодирование?» — добавил он. «Этот вопрос мы не могли задать до этого исследования».

«Именно это и ставит перед нами следующую задачу в этой области», — сказал Бриско. Кроме того, существует множество способов реализации такого декодера на молекулярном уровне, а значит, эта идея может быть применима и к другим системам. Более того, намёки на неё были обнаружены в развитии нервной трубки позвоночных, предшественника их центральной нервной системы, — что требует совершенно иного механизма.

Более того, если эти регуляторные области должны выполнять оптимальную функцию декодирования, это потенциально ограничивает их эволюцию — и, в свою очередь, эволюцию всего организма. «У нас есть один пример… это жизнь, возникшая на этой планете», — сказал Кондев, и поэтому важные ограничения на то, какой может быть жизнь, неизвестны. Обнаружение того, что клетки демонстрируют байесовское поведение, может указывать на то, что эффективная обработка информации может быть «общим принципом, который заставляет группу атомов, сцепленных вместе, вести себя подобно тому, что мы считаем жизнью».

Но пока это лишь намёк. Хотя это было бы «своего рода мечтой физика», сказал Грегор, «мы пока далеки от реальных доказательств».

От проводов под океанами до нейронов в мозге

Концепция оптимизации информации берет свое начало в электротехнике: изначально специалисты хотели понять, как лучше всего кодировать и декодировать звук, чтобы люди могли разговаривать по телефону через трансокеанские кабели. Позже эта цель переросла в более широкий подход к оптимальной передаче информации по каналу связи. Применение этой концепции к сенсорным системам мозга и тому, как они измеряют, кодируют и декодируют входные данные для получения ответа, не составило большого труда.

Сейчас некоторые эксперты пытаются рассматривать все виды «сенсорных систем» подобным образом: например, Разо-Мехия изучала, как бактерии оптимально воспринимают и обрабатывают химические вещества в окружающей среде, и как это может влиять на их приспособленность. Тем временем Вальчак и её коллеги задаются вопросом, как может выглядеть «хорошая стратегия декодирования» для адаптивной иммунной системы, которая должна распознавать и реагировать на широкий спектр чужаков.

«Я не думаю, что оптимизация — это эстетическая или философская идея. Это очень конкретная идея», — сказал Биалек. «Принципы оптимизации не раз указывали на интересные вещи для измерения». Независимо от того, верны они или нет, он считает, что над ними стоит поразмыслить.

«Конечно, сложность в том, что во многих других системах декодируемое свойство сложнее, чем одномерное положение [вдоль оси эмбриона]», — сказал Вальчак. «Эту задачу сложнее определить».

Именно это сделало систему, которую изучали Биалек и его коллеги, столь заманчивой. «В биологии не так много примеров, когда высокоуровневая идея, в данном случае информация, приводит к математической формуле», которую затем можно проверить в экспериментах на живых клетках, сказал Кондев.

Именно это сочетание теории и эксперимента воодушевляет Биалека. Он надеется, что этот подход продолжит служить руководством для исследований в других контекстах. «Неясно, — сказал он, — является ли наблюдение [оптимизации] любопытством, возникающим в отдельных уголках, или же в нём есть нечто общее».

Если последнее действительно окажется правдой, «то это очень поразительно», — сказал Бриско. «Способность эволюции находить такие действительно эффективные способы решения задач стала бы невероятным открытием».

Кондев согласился. «Как физик, ты надеешься, что феномен жизни — это не только конкретная химия, ДНК и молекулы, составляющие основу живых существ на планете Земля, — он шире», — сказал он. «Что это за шире? Я не знаю. Но, возможно, это немного приоткрывает завесу тайны».

Исправление от 15 марта: текст был обновлен с целью признания вклада Мариэлы Петковой и Гашпера Ткачика.

Эта статья была перепечатана на Wired.com .

Источник: www.quantamagazine.org