Как физическая форма отца может передаваться по наследству через сперматозоидную РНК

Исследования того, как выбор отца — например, в отношении диеты, физических упражнений, стресса, употребления никотина — может передавать черты характера его детям, стали невозможно игнорировать. Комментарий Сохранить статью Прочитать позже

Введение

Стандартная теория встречи сперматозоида и яйцеклетки предполагает, что сперматозоиды — это всего лишь пучки упакованной ДНК с хвостиками. Их миссия проста: доставить гены отца в яйцеклетку матери для полового размножения. Практически все остальные аспекты развивающегося эмбриона, включая его клеточные и экологические компоненты, не имеют никакого отношения к отцу. Все это передается от матери.

Однако почти два десятилетия исследований, проведенных в нескольких независимых лабораториях, грозят переписать эту историю. Они предполагают, что гаметы отца передают не только ДНК: внутри крошечной головки сперматозоида находятся молекулы-«безбилетники», которые проникают в яйцеклетку и передают потомству информацию о состоянии здоровья отца, такую как диета, физические упражнения и уровень стресса. Эти не связанные с ДНК передачи могут влиять на геномную активность, которая активизируется во время и после оплодотворения, оказывая некоторое влияние на развитие эмбриона и на то, каким взрослым он станет.

Полученные результаты, пока в основном описанные на моделях мышей, могут в конечном итоге изменить наше представление о наследственности. Они предполагают, «что то, что мы делаем в этой жизни, влияет на следующее поколение», — говорит Ци Чен, специалист по репродуктивной и эмбриональной биологии из Медицинской школы Университета Юты, один из пионеров этого исследования. Другими словами: то, что отец ест, пьет, вдыхает, чем он подвергается в стрессовых ситуациях или иным образом переживает в течение недель и месяцев до зачатия ребенка, может быть закодировано в молекулах, упаковано в его сперматозоиды и передано будущему ребенку. Исследователи в основном сосредоточились на молекулах РНК — короткоживущих копиях ДНК, отражающих генетическую активность в данный момент времени.

Это заманчивая идея. Но детали механизма — как кодируется опыт, как он передается от сперматозоида к яйцеклетке и влияет ли он на развивающийся эмбрион, и как именно — нелегко разгадать, особенно учитывая сложности проведения исследований с участием людей. По этой причине, а также из-за потенциального влияния полученных результатов на учебники, исследователи, в том числе и те, кто возглавляет эту работу, с осторожностью относятся к преувеличению полученных данных.

«Это пока очень расплывчато», — сказал эпигенетик Колин Конин из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании и Детской больницы Филадельфии, который пытается выяснить механизмы передачи негенетической информации потомству посредством РНК сперматозоидов. По его словам, некоторые элементы этой истории ясны: у исследователей есть веские доказательства того, что окружающая среда может регулировать РНК сперматозоидов, что эти молекулы передают признаки потомству и что они могут регулировать эмбриональное развитие после оплодотворения. «Мы просто не имеем реального понимания того, как РНК могут это делать, и это самая расплывчатая часть», — сказал Конин.

Но доказательства продолжают накапливаться. Совсем недавно, в ноябре 2025 года, в журнале Cell Metabolism была опубликована всесторонняя статья, в которой прослеживались молекулярные эффекты режима физических упражнений отца-мыши на микроРНК сперматозоидов, нацеленные на гены, «критически важные для митохондриальной функции и метаболического контроля» в развивающемся эмбрионе. Исследователи обнаружили, что многие из этих же РНК чрезмерно экспрессируются в сперме мужчин, регулярно занимающихся физическими упражнениями.

«Это исследование показывает, что физические упражнения отца могут принести пользу потомству — повысить выносливость и улучшить метаболическое здоровье», — сказал Чен, который не принимал участия в исследовании. «Это убедительное напоминание о том, что многие опосредованные спермой эпигенетические эффекты имеют глубоко адаптивный характер».

Возможность того, что здесь задействован ранее не задокументированный механизм наследования, слишком важна, чтобы ее игнорировать. Именно поэтому исследователи сейчас усердно работают в своих лабораториях, чтобы проследить молекулярные процессы, которые должны произойти, чтобы опыт отца, полученный им в настоящем моменте, был передан в качестве инструкций по развитию яйцеклетки его партнерши.

Эпигенетические пути

У большинства животных сперматозоид крошечный по сравнению с яйцеклеткой. У человека яйцеклетка содержит в 10 миллионов раз больший объем, чем сперматозоид, и передает зиготе (новооплодотворенной яйцеклетке, которая еще не начала делиться) большинство клеточных компонентов — питательные вещества, цитоплазму, митохондрии и другие органеллы, молекулярный механизм для синтеза белков и многое другое. Кроме того, мать создает среду, в которой развивается и растет эмбрион, а затем и плод. В результате влияние здоровья матери на ее детей давно изучается, в том числе и на молекулярном уровне. Но за последние 15 лет или около того доказательства существования не-ДНК-наследственной связи с отцовским опытом также усиливаются.

«Многие лаборатории проводили исследования влияния диеты и стресса, и обычно результаты этих исследований в следующем поколении показывают либо изменения метаболизма, либо изменения в поведении», — сказал Конин. Если кормить самца мыши диетой с высоким содержанием жиров или низким содержанием белка, или отлучать его от матери в раннем возрасте, его потомство унаследует такие признаки, как изменения в функции митохондрий, связанные с этими условиями окружающей среды. Эти признаки не обязательно вредны. Например, отцы мышей, подвергавшиеся воздействию никотина, производят потомство мужского пола с печенью, хорошо справляющейся не только с никотином, но и с кокаином и другими токсинами.

«Здесь кроется логика выживания», — сказал Оливер Рандо, эпигенетик из Медицинской школы Чан при Массачусетском университете, возглавлявший исследование никотина. «Вполне разумно ожидать, что потомство окажется в условиях, схожих с условиями жизни их родителей. Биологическая подготовка к этим условиям, следовательно, может помочь им выжить».

«Вы можете рассматривать это как способ рассказать своим детям что-то полезное, чтобы они лучше справлялись с миром, который им достанется», — сказал Рандо, отец двоих сыновей.

Но логика не делает эту историю правдивой. Именно поэтому Чен, Рандо, Конин и другие исследователи работают над раскрытием механистических компонентов эпигенетической наследственности, передаваемой от отца, чтобы дополнить уже имеющиеся знания об этих процессах у матерей. «Эпигенетика» относится к процессам наследственности, которые не изменяют последовательности ДНК генов, а скорее касаются того, когда и в какой степени гены экспрессируются и превращаются в функциональные белки. Эпигенетики сосредоточиваются на молекулярной биологии, которая разворачивается вокруг геномных и хромосомных структур, способных включать и выключать гены в ответ на внутренние и внешние сигналы.

Такой тип дифференциальной экспрессии генов лежит в основе некоторых из величайших чудес биологии — например, того факта, что все клетки человеческого организма имеют одинаковую ДНК, и тем не менее клетки мозга значительно отличаются от клеток печени, кожи и крови. Некоторые сигналы, запускающие изменения в экспрессии генов, запрограммированы в ДНК, в то время как другие поступают из окружающей среды — например, недостаток калорий или питательных веществ из-за голодания или повышение уровня кортизола из-за стрессовых факторов, таких как отсутствие родительской заботы. Эти условия влияют на виды метаболитов и других молекул, циркулирующих в нашем организме, что, в свою очередь, влияет на то, какие реакции и геномные процессы могут осуществлять клетки.

Некоторые молекулы, участвующие в эпигенетических процессах, такие как метильные или ацетильные группы, непосредственно взаимодействуют с ДНК или связываются с белками, прикрепленными к ДНК. Эти действия ослабляют или ослабляют участки генома и сродни открытию или закрытию дверей для определенных генов.

Молекулы РНК — гибкие, эфемерные версии последовательностей ДНК — также могут вмешиваться в экспрессию генов. Но поскольку они относительно недолговечны, иногда существуя всего несколько минут или часов, прежде чем разрушиться, их игнорировали как эпигенетические регуляторы. С 1990-х годов их роль была уточнена, как и их долговечность: некоторые РНК могут существовать неделями или дольше. Некоторые РНК (например, длинные некодирующие РНК, или lncRNA) регулируют экспрессию генов, модифицируя ДНК или ее белки. Другие, известные как микроРНК, изменяют или подавляют другие РНК, в том числе те, которые в противном случае транслировались бы в белки; это открытие было удостоено Нобелевской премии по физиологии или медицине 2024 года.

Могут ли сперматозоиды переносить РНК или другие молекулы, которые затем участвуют в эпигенетических процессах в эмбрионе? Некоторым исследователям это казалось правдоподобным, но для того, чтобы собрать все воедино, потребовалось бы много экспериментальной работы.

Пакет РНК

Для подтверждения передачи эпигенетического наследования сперматозоидами биологам необходимо решить три ключевых вопроса. Первый – как организм отца физически кодирует пережитый опыт, такой как стресс, диета, физические упражнения или употребление никотина, в виде молекул – например, РНК, циркулирующих в крови и отражающих экспрессию генов в тканях. Второй вопрос касается того, как закодированный на молекулярном уровне опыт может проникать в сперматозоиды. Третий вопрос описывает, как эти сигналы в сперматозоидах могут стать эпигенетическими векторами во время и после оплодотворения, определяя наблюдаемые признаки, известные как фенотипы, у потомства.

В серии исследований, начавшихся в 2012 году, Ци Чен приступил к поиску ответов на все три вопроса. В одном из самых неожиданных открытий в своей карьере, по его словам, его команда из Китайской академии наук в Пекине использовала методы секвенирования для составления списка коротких молекул РНК, присутствующих в сперматозоидах мышей.

Они были потрясены, обнаружив, что концентрация определенной подгруппы РНК резко возрастает по мере созревания сперматозоидов, а затем вместе с ДНК они накапливаются в головках сперматозоидов. Они также обнаружили, что этот же класс РНК в большом количестве присутствует в сыворотке крови различных позвоночных, от рыб до человека. Все это указывало на возможность передачи молекул, несущих информацию, в репродуктивные клетки.

Ситуация стала еще интереснее, когда Чен, перешедший в американскую академическую среду в 2015 году, и его команда собрали РНК сперматозоидов самцов мышей, получавших разное питание. Состав РНК у мышей, выращенных на высококалорийной пище, резко отличался от состава РНК у мышей, получавших обычное питание. А когда исследователи ввели РНК из сперматозоидов мышей, питавшихся жирной пищей, в зиготу, у некоторых потомков мужского пола были обнаружены метаболические проблемы, связанные с высококалорийной диетой.

По словам Чена, эксперименты намекнули на, казалось бы, еретическую возможность: «определенные приобретенные признаки, сформировавшиеся под влиянием отца, могут быть „запомнены“ в сперматозоидах и унаследованы потомством». Охарактеризовав путь, регулирующий РНК сперматозоидов, в 2019 году Чен назвал этот канал наследственности „кодом РНК сперматозоидов“, который, по его предположению, „программирует метаболическое здоровье потомства“.

Он был не единственным, кто увлекся этой идеей. Примерно в то же время, в статье, опубликованной в журнале Developmental Cell в 2018 году, команда Рандо сообщила об использовании биохимических методов для характеристики того, где и когда РНК упаковываются в сперматозоиды и как эти РНК могут изменяться в ходе этого процесса. Они пытались ответить на вопрос: «Какая ткань может отвечать за выбор того, что сперматозоиды должны сообщить потомству?» — сказал он. Логичным местом для начала исследований был эпидидимис. В этом трубчатом органе, прикрепленном к задней части яичка, сперматозоиды проходят процесс созревания, занимающий около одной-двух недель у большинства видов млекопитающих, прежде чем они будут готовы к оплодотворению.

Данные Рандо показали, что сперматозоиды получают почти все свои малые РНК, находясь в эпидидимисе. Используя методы отслеживания специфических молекул РНК, ученые наблюдали, как РНК упаковываются в капсулы размером с вирус, называемые эпидидимосомами, которые доставляют молекулы в сперматозоиды.

«Это показывает, как малые РНК могут перемещаться между нерепродуктивными клетками организма, такими как клетки придатка яичка, и половыми клетками», например, сперматозоидами, — сказал Рандо. «Придаток яичка становится все более важным местом для проявления отцовского влияния. Безусловно, к придатку яичка следует относиться серьезно как к потенциальному сенсору окружающего мира».

Молекулярный снимок

Под «датчиком мира» Рандо подразумевает первый этап предполагаемого механизма отцовского влияния — когда организм мужчины преобразует пережитые условия, такие как диета с высоким содержанием жиров, интенсивные физические нагрузки или воздействие токсинов, в молекулярные сигналы. Затем придаток яичка обеспечивает путь для второго этапа, упаковывая эти сигналы для следующего поколения.

Именно здесь вступают в дело исследования Изабель Мансуи. В Цюрихском университете и Швейцарском федеральном технологическом институте в Цюрихе она изучает молекулярные и клеточные механизмы эпигенетического наследования у млекопитающих.

В одном из направлений своих исследований она фокусируется на процессах передачи молекулярных эффектов травматического стресса последующим поколениям, изучая внеклеточные везикулы (ВКВ), циркулирующие в крови. Выделяемые почти всеми типами клеток организма, включая клетки эпидидимиса (эпидидимосомы являются ВКВ), они переносят разнообразный молекулярный груз, такой как РНК, белки, липиды и метаболиты. Поскольку ВКВ циркулируют в крови практически по всему организму и могут пересекать клеточные мембраны, они представляют собой потенциальный способ переноса молекул и биологических сигналов, которые они несут, между тканями организма и репродуктивными клетками. Примечательно, что РНК, как правило, дольше сохраняются в упаковке в ВКВ.

Мансуй вызывает травму у мышей, подвергая животных таким условиям, как ограничение движений или разлука с матерью в раннем возрасте. Затем она ищет молекулярные изменения в репродуктивных клетках, которые могли бы вызвать аналогичные последствия травмы у потомства или даже внуков животных, непосредственно переживших её.

Она показала, что травматический стресс изменяет метаболические пути, особенно те, которые связаны с липидами, у подвергшихся его самцов мышей и их потомства. Она также обнаружила аналогичный метаболический профиль у людей, переживших сильный стресс в детстве. У мышей некоторые метаболические изменения оставались заметными на протяжении пяти поколений — редкое, подтвержденное данными открытие для эпигенетического наследования, передающегося из поколения в поколение.

В марте 2025 года в препринте, загруженном на biorxiv.org, Мансуи и его коллеги сообщили, что внеклеточные везикулы (ВВ) у мышей могут переносить определенные РНК, метаболиты и липиды, связанные со стрессом в раннем возрасте, из циркулирующей крови в сперматозоиды, что имеет последствия для потомства. Потомство, рожденное из этих сперматозоидов, во взрослом возрасте имело связанные со стрессом метаболические нарушения и несло признаки стресса в собственной РНК сперматозоидов. «Эти изменения подразумевают механистическую связь между модификациями РНК сперматозоидов и фенотипическими особенностями потомства», — заключила команда Мансуи в своей статье, которая еще не прошла рецензирование.

Фенотипический перевод

Пожалуй, самым сложным для понимания является вопрос о том, как молекулы, переносимые сперматозоидами, могут влиять на наблюдаемые признаки взрослого организма. В одном из экспериментов исследователи извлекают всю РНК сперматозоидов из мышей, выращенных в стрессовых условиях или условиях, изменяющих состояние их здоровья. Затем эти изолированные РНК вводятся в зиготу. По словам Конина, появившиеся на свет детеныши обычно «унаследуют фенотипы отца», что позволяет предположить, что именно РНК передают потомству признаки, унаследованные от отца.

Но как это происходит? На ранних стадиях развития преобладают эпигенетические процессы. Когда одна оплодотворенная клетка делится на две, затем эти клетки делятся снова, и так далее, один и тот же набор инструкций ДНК динамически и многократно перепрограммируется. Растущий организм специализируется на различных типах клеток и формируется в последовательность все более сложных форм. Таким образом, возможно, что ранние эпигенетические изменения генома могут иметь значительные последствия для взрослого организма.

Исследование, проведенное в лаборатории Конина и опубликованное в 2024 году, показало, что микроРНК сперматозоидов изменяют экспрессию генов в эмбрионах мышей. По его словам, подобные эксперименты подтверждают идею о том, что потомство может наследовать отцовские признаки посредством передачи молекулярных «безбилетников», не связанных с ДНК, в сперматозоидах.

В недавней статье в журнале Cell Metabolism эта идея получила дальнейшее развитие, поскольку был описан механизм, посредством которого это может происходить. Группа из более чем двух десятков китайских исследователей сосредоточилась на эпигенетической передаче преимуществ физических упражнений, сосредоточив внимание на наборе микроРНК, которые перепрограммируют экспрессию генов на ранних стадиях развития эмбриона. Эти изменения в конечном итоге приводят к адаптации скелетных мышц у взрослого потомства, что повышает выносливость при физических нагрузках. Исследователи обнаружили, что у мышей, регулярно занимающихся спортом, в сперме содержится больше этих микроРНК, чем у мышей, ведущих малоподвижный образ жизни. Когда эти микроРНК были перенесены в зиготы, взрослые особи, в которых они развились, были более физически подготовлены, имели больше митохондрий в скелетных мышцах и более высокую выносливость.

Но как же эти молекулы создали фенотип, положительный на физические упражнения? В ходе экспериментов исследователи обнаружили, что микроРНК подавляют определенный белок, что, в свою очередь, приводит к усилению активности генов, связанных с митохондриальной активностью и метаболизмом.

Примечательно, что сперма мужчин, занимавшихся физическими тренировками, также содержала более высокие уровни многих из тех же микроРНК, чем сперма нетренированных людей. «Эта межвидовая консервация предполагает потенциальную роль этих микроРНК спермы в межпоколенческой адаптации к физическим нагрузкам у человека», — написали исследователи.

Первый черновик

Представление о том, что жизненный опыт отца может быть зафиксирован его телом, передан в его гаметы и потомству, уже не кажется таким уж невероятным, как раньше. Многие исследователи в этой области готовы выдвигать спекулятивные предположения о том, что может происходить, хотя и признают, что остаются пробелы в знаниях.

«Наша гипотеза заключается в том, что придаток яичка „видит“ мир и в ответ изменяет производимые им малые РНК», — сказал Рандо. «Затем эти РНК доставляются в зиготу после оплодотворения и контролируют раннюю регуляцию генов и развитие, влияя на здоровье и развитие потомства».

Конин предполагает, что как только определенные РНК попадают в яйцеклетку, они запускают «каскад изменений в экспрессии генов развития, который затем приводит к появлению этих фенотипов» отца в следующем поколении. Примечательно, что это происходит, несмотря на то, что объем содержимого сперматозоида намного меньше, чем объем содержимого яйцеклетки, включая относительное количество РНК.

Полная картина того, как отцовский опыт и поведение могут эпигенетически влиять на потомство, пока еще далека от завершения. Исследователи в настоящее время собирают информацию по крупицам, проводя эксперименты один за другим, а не доказывая каждый шаг последовательно на одной и той же группе организмов. Один из пробелов заключается в описании того, как РНК и, возможно, другие эпигенетические факторы влияют на геномную активность в процессе развития зиготы, — сказал Мансуи.

«Мы по-прежнему слепы, впервые описывая разные части одного и того же слона», — сказал Чен. «В основе этого механизма почти наверняка лежит оркестр РНК-кода сперматозоидов и факторов, выходящих за его рамки».

Подтверждение полученных результатов на людях потребует огромных усилий, но это будет ключевым моментом для превращения этих результатов, полученных на мышах, в «обоснованные медицинские рекомендации», — сказал Чен. Для этого потребуются хорошо контролируемые эксперименты с участием нескольких поколений, отслеживающие диету, физические упражнения, старение и воздействие окружающей среды, а также использование передовых инструментов для расшифровки молекул, упакованных в сперму, и последующий поиск сильных корреляций между молекулярными и фенотипическими данными.

Даже в условиях неопределенности исследователи осторожно продвигаются вперед, учась верить результатам собственных экспериментов. Если они окажутся правы, то откроют новый факт из жизни, сказал Рандо. Думая о своих двух сыновьях, он задается вопросом, что бы он мог сделать по-другому в молодости, до их рождения, что могло бы изменить его РНК-профиль таким образом, что это повлияло бы на них сегодня.

«Мы пока недостаточно знаем, чтобы разрабатывать подобные рекомендации, — сказал Рандо. — Возможно, мы к этому придем».

Источник: www.quantamagazine.org