Химическое вещество в мозге помогает нейронам понять, когда начинать движение.

Дофамин, нейрохимическое вещество, часто ассоциируемое с поведением, приносящим вознаграждение, также, по-видимому, помогает точно определять момент начала движений в мозге. Это последнее открытие, касающееся возможностей нейромодуляторов. Комментарий Сохранить статью Прочитать позже

Введение

Каждый раз, когда вы тянетесь за кофейной кружкой, в нейробиологии разворачивается загадочная ситуация. За мгновения до того, как вы добровольно вытянете руку, тысячи нейронов в двигательных областях вашего мозга активизируются, образуя цепочку электрической активности, которая передается в спинной мозг, а затем к мышцам, отвечающим за движение. Но непосредственно перед этой синхронизированной активностью двигательные области вашего мозга относительно спокойны. Для самопроизвольных движений, таких как потягивание за кофе, сигнал «действия», который точно указывает нейронам, когда нужно действовать, а не момент непосредственно перед или после, еще не найден.

В недавней статье в журнале eLife группа нейробиологов во главе с Джоном Ассадом из Гарвардской медицинской школы наконец-то раскрыла ключевой элемент этого сигнала. Он представлен в виде химического вещества мозга, известного как дофамин, медленное увеличение которого в области, расположенной глубоко под корой головного мозга, точно предсказывало момент начала движения мышей — за считанные секунды вперед.

Дофамин широко известен как один из нейромедиаторов головного мозга, быстродействующие химические посредники, которые перемещаются между нейронами. Но в новой работе дофамин действует как нейромодулятор. Это термин для обозначения химических посредников, которые незначительно изменяют нейроны, вызывая более длительные эффекты, в том числе делая нейрон более или менее склонным к электрической связи с другими нейронами. Этот нейромодуляторный механизм идеально подходит для координации активности больших популяций нейронов, как это, вероятно, делает дофамин, помогая двигательной системе точно определять, когда совершать движение.

Новая статья – одно из последних исследований, расширяющих наши знания о важной и разнообразной роли нейромодуляторов в головном мозге. Благодаря недавним достижениям в области технологий, нейробиологи теперь могут наблюдать за работой нейромодуляторов в сетях, охватывающих весь мозг. Новые данные опровергают некоторые устоявшиеся представления об этих модуляторах, «бродящих» по мозгу, и точно показывают, как эти молекулы позволяют мозгу гибко изменять свое внутреннее состояние в условиях постоянно меняющейся окружающей среды.

Модулирующее движение

Чтобы определить, что влияет на внезапное решение о движении, Ассад и его коллеги обучили мышей распознавать, что облизывание принесет им вознаграждение в виде сока — но только если они рассчитают время облизывания так, чтобы оно произошло в промежутке от 3,3 до 7 секунд после сигнала от парного звукового сигнала и вспышки света. Таким образом, у мышей был гибкий временной промежуток, в течение которого они могли принять решение о движении в любой момент. Следовательно, время их движения сильно варьировалось в разных экспериментах.

Однако исследователи обнаружили, что всякий раз, когда происходило движение, оно следовало почти сразу после того, как повышающийся уровень дофамина в заполненном жидкостью пространстве вокруг нейронов, по-видимому, достигал определенного порогового значения. Когда уровень дофамина повышался очень быстро, движение происходило в начале периода реакции; когда уровень дофамина повышался медленно, движение происходило позже.

«Меня поразило мгновенное влияние дофамина на жизнь людей», — сказал Ассад. «Я до сих пор удивляюсь этому».

Однако движение происходило не каждый раз, когда уровень дофамина превышал критический порог — это несоответствие согласуется с тем, что можно было бы ожидать от нейромодулятора, отметила Эллисон Хамилос, студентка Гарвардского университета, обучающаяся по программе MD-PhD, и первый автор статьи. Нейромодулирующие вещества вызывают изменения, которые делают более или менее вероятным возбуждение нейронов, но это не всегда происходит в точности. Дофамин был основным компонентом сигнала, который точно указывал мышам, когда нужно двигаться, но другие нейромодуляторы и нейронная активность, играющие роль в сигнале «движение», все еще нуждаются в дальнейшем исследовании.

Марк Хоу, нейробиолог из Бостонского университета, назвал статью «важным вкладом» и сказал: «Идея о том, что происходит медленно изменяющийся сигнал дофамина, влияющий на момент движения, является новой… Я бы этого не ожидал».

Предыдущие работы Хоу и других исследователей за последнее десятилетие показали, что уровень дофамина быстро повышается за десятки или сотни миллисекунд до начала действия. Таким образом, нейробиологи знали, что дофамин участвует в передаче сигналов о необходимости начала движения. Новая статья показывает, что уровень дофамина также медленно изменяется в течение многих секунд, напрямую влияя на решение не только о том, следует ли двигаться, но и о том, когда именно это делать. Это может помочь объяснить, почему у пациентов с болезнью Паркинсона — двигательным расстройством, при котором уровень дофамина снижен, — возникают проблемы с правильным выбором момента начала движений: их медленно изменяющийся уровень дофамина может редко достигать критического порога.

Роль дофамина как нейромодулятора движения — относительно новое открытие. Нейробиологи давно изучают роль дофамина в передаче мозгу сигналов о скором вознаграждении. Действительно, команда Ассада считает, что наблюдаемые ими медленно изменяющиеся уровни дофамина могут быть теми же самыми сигналами, которые мозг использует для определения того, скоро ли последует вознаграждение. Ученые предполагают, что мозг мог эволюционировать таким образом, чтобы эффективно использовать сигнал вознаграждения для принятия точного решения о том, когда именно следует двигаться.

Что касается того, почему нейромодулятор, такой как дофамин, участвует в принятии решения о моменте движения, возможно, медленно изменяющиеся нейромодуляторные сигналы позволяют мозгу адаптироваться к окружающей среде. Такая гибкость не была бы обеспечена сигналом, который всегда приводил бы к движению в одно и то же время. «Животное всегда в некоторой степени не уверено в истинном состоянии мира», — сказал Хамилос. «Не стоит делать все одинаково каждый раз — это может быть потенциально невыгодно».

Постепенное формирование поведения

Хотя некоторые функции нейромодуляторов известны уже много десятилетий, нейробиологи все еще находятся на начальном этапе изучения того, на что они способны и как они это делают. Широко распространено мнение, что все нейротрансмиттеры, такие как дофамин, могут действовать как нейромодуляторы при определенных условиях. Роль молекулы в конкретных обстоятельствах, как правило, определяется ее функцией и активностью. В целом, нейротрансмиттеры высвобождаются из одного нейрона в синаптическое пространство, соединяющее его с другим нейроном; в течение миллисекунд они вызывают открытие ворот ионотропных рецепторных белков и позволяют ионам и другим заряженным молекулам проникать в нейрон, изменяя его внутреннее напряжение. Как только напряжение превышает пороговое значение, нейрон посылает электрический сигнал другим нейронам.

В отличие от этого, нейромодуляторы часто высвобождаются массово в различных участках коры головного мозга, проникая через мозговую жидкость и достигая гораздо большего числа нейронов. Связываясь с метаботропными рецепторами, они действуют в течение секунд и минут, повышая или понижая вероятность генерации электрического сигнала нейроном. Нейромодуляторы также могут изменять силу связей между нейронами, увеличивать «громкость» одних нейронов по сравнению с другими и даже влиять на то, какие гены включаются или выключаются. Эти изменения происходят с отдельными нейронами, но когда вся нейронная сеть покрыта молекулами нейромодуляторов, попадающими на рецепторы тысяч или миллионов нейронов, эти молекулы могут влиять на все нейронные функции, от циклов сна и бодрствования до внимания и обучения.

«Благодаря воздействию нейромодуляторов на мозг, они позволяют регулировать возбудимость обширной области мозга более или менее одинаково или одновременно», — говорит Ева Мардер, нейробиолог из Университета Брандейса, широко известная своими новаторскими исследованиями нейромодуляторов в конце 1980-х годов. «По сути, вы создаете либо локальное воздействие на мозг, либо более длительное воздействие, которое одновременно изменяет состояние множества нейронных сетей».

Мощное воздействие нейромодуляторов означает, что аномальные уровни этих веществ могут приводить к многочисленным заболеваниям человека и расстройствам настроения. Но в пределах оптимальных уровней нейромодуляторы подобны тайным кукловодам, управляющим нитями мозга, бесконечно формируя нейронные цепи и изменяя модели активности в соответствии с тем, что наиболее адаптивно для организма в каждый конкретный момент времени.

«Нейромодуляторная система — это самая гениальная уловка, которую только можно себе представить», — сказал Мак Шайн, нейробиолог из Сиднейского университета. «Потому что вы посылаете очень, очень рассеянный сигнал… но эффект от него очень точный».

Смена состояний мозга

В последние несколько лет стремительный технологический прогресс открыл нейробиологам путь от изучения нейромодуляторов в небольших нейронных сетях к исследованиям всего мозга в режиме реального времени. Это стало возможным благодаря новому поколению датчиков, которые модифицируют метаботропные нейронные рецепторы, заставляя их загораться при воздействии на них определенного нейромодулятора.

Лаборатория Юлуна Ли в Пекинском университете разработала множество таких сенсоров, начиная с первого сенсора для нейромодулятора ацетилхолина в 2018 году. Работа команды заключается в «использовании природных особенностей» и в том, что эти рецепторы уже эволюционировали для эффективного обнаружения данных молекул, сказал Ли.

Джессика Кардин, нейробиолог из Йельского университета, называет недавние исследования с использованием этих датчиков «верхушкой айсберга, и в будущем нас ждет огромная волна людей, использующих все эти инструменты».

В статье, опубликованной в 2020 году на сервере препринтов bioarxiv.org, Кардин и ее коллеги первыми использовали датчик Ли для измерения уровня ацетилхолина во всей коре головного мозга мышей. Как нейромодулятор, ацетилхолин регулирует внимание и изменяет состояния мозга, связанные с возбуждением. Ранее считалось, что ацетилхолин всегда повышает бдительность, делая нейроны более независимыми от активности в их цепях. Команда Кардин обнаружила, что это справедливо для небольших цепей, содержащих всего сотни или тысячи нейронов. Но в сетях с миллиардами нейронов происходит обратное: более высокие уровни ацетилхолина приводят к большей синхронизации паттернов активности. Однако степень синхронизации также зависит от области мозга и уровня возбуждения, что указывает на то, что ацетилхолин не оказывает одинакового воздействия повсюду.

Другое исследование, опубликованное в журнале Current Biology в ноябре прошлого года, аналогичным образом опровергло устоявшиеся представления о нейромодуляторе норадреналине. Норадреналин является частью системы мониторинга, которая предупреждает нас о внезапных опасных ситуациях. Но с 1970-х годов считалось, что норадреналин не участвует в этой системе на определенных стадиях сна. В новом исследовании Анита Люти из Лозаннского университета в Швейцарии и ее коллеги использовали новый датчик норадреналина, разработанный Ли, и другие методы, чтобы впервые показать, что норадреналин не отключается на всех стадиях сна и, более того, играет роль в пробуждении животного, если это необходимо.

«Мы были крайне удивлены, — сказал Люти. — [Наш результат] переводит сон в совершенно иную плоскость состояний. Речь идёт не просто о прекращении того, что происходит в состоянии бодрствования».

Модуляция нейромодуляторов

Хотя новые исследования лабораторий Ассада, Кардина и Люти изучали только один нейромодулятор за раз, ученые подчеркнули, что нейромодуляторы всегда работают в тандеме. Многие лаборатории сейчас стремятся изучать несколько нейромодуляторов одновременно, чтобы получить более полную картину их влияния на мозг.

Исследователи также изучают доказательства того, что некоторые нейромодуляторы модулируют друг друга. Например, эндоканнабиноиды, нейромодуляторы, которые связываются с теми же рецепторами, что и активный компонент марихуаны, по-видимому, помогают поддерживать количество нейромодуляторов, высвобождаемых отдельными нейронами, в оптимальном диапазоне.

Вот почему эндоканнабиноиды «имеют решающее значение для нашего выживания», — говорит Джозеф Чир, нейробиолог из Медицинской школы Университета Мэриленда, изучающий их влияние на дофамин почти 20 лет. «У нас есть эти маленькие молекулы, которые тонко настраивают большинство синапсов в нашем мозге».

По словам Мардер, изучение нейромодуляторов в отрыве от контекста «сродни поиску ключей под лампочкой просто потому, что там есть свет». «Ничто в модуляции никогда не бывает линейным или простым».

Источник: www.quantamagazine.org