Одной из распространенных особенностей шизофрении является трудность в использовании новой информации для понимания окружающего мира. Эта трудность может затруднять принятие решений и со временем приводить к отрыву от реальности.
Исследователи из Массачусетского технологического института выявили генную мутацию, которая может играть ключевую роль в этой проблеме. В экспериментах на мышах они обнаружили, что мутация нарушает работу мозговой цепи, отвечающей за обновление убеждений при получении новой информации.
Мутация происходит в гене grin2a, который ранее был отмечен в крупных генетических исследованиях шизофрении. Новые данные свидетельствуют о том, что воздействие на эту нейронную цепь головного мозга может помочь улучшить когнитивные симптомы, связанные с этим расстройством.
«Если эта цепь работает плохо, вы не сможете быстро интегрировать информацию», — говорит Гопин Фэн, профессор кафедры нейробиологии и когнитивных наук имени Джеймса У. и Патрисии Т. Пойтрас в Массачусетском технологическом институте, член Института Броуда при Гарварде и Массачусетском технологическом институте, а также заместитель директора Института исследований мозга Макговерна в Массачусетском технологическом институте. «Мы вполне уверены, что эта цепь является одним из механизмов, способствующих когнитивным нарушениям, которые составляют значительную часть патологии шизофрении».
Фэн и Майкл Халасса, доцент кафедры психиатрии и нейробиологии Университета Тафтса, являются ведущими авторами исследования, опубликованного в журнале Nature Neuroscience. Тинтин Чжоу, научный сотрудник Института Макговерна, и И-Юн Хо, бывший постдокторант Массачусетского технологического института, являются ведущими авторами.
Генетические признаки и риск развития шизофрении
Шизофрения имеет сильную генетическую составляющую. В общей популяции этим заболеванием заболевает около 1% людей. Этот риск возрастает до 10%, если заболевание поражает одного из родителей или братьев/сестер, и до 50% у однояйцевых близнецов.
Ученые из Центра психиатрических исследований имени Стэнли при Институте Броуда выявили более 100 вариантов генов, связанных с шизофренией, в ходе полногеномных ассоциативных исследований. Однако многие из этих вариантов расположены в некодирующих областях ДНК, что затрудняет интерпретацию их эффектов.
Для решения этой проблемы исследователи использовали полногеномное секвенирование — метод, ориентированный на белково-кодирующие участки генома. Такой подход позволил им выявлять мутации непосредственно в генах.
Проанализировав около 25 000 последовательностей ДНК людей, страдающих шизофренией, и 100 000 последовательностей ДНК контрольной группы, команда выявила 10 генов, мутации в которых значительно повышают риск развития этого расстройства.
Как генная мутация изменяет функции мозга
В новом исследовании ученые создали мышей с мутацией в одном из этих генов, grin2a. Этот ген отвечает за производство части NMDA-рецептора, который активируется нейромедиатором глутаматом и обычно обнаруживается в нейронах.
Затем Чжоу исследовал, проявляют ли эти мыши поведение, сходное с тем, которое наблюдается при шизофрении. Хотя такие симптомы, как галлюцинации и бредовые идеи (потеря контакта с реальностью), нельзя напрямую смоделировать на мышах, ученые могут изучать связанные с этим вопросы, например, трудности в интерпретации новой сенсорной информации.
На протяжении многих лет исследователи предполагали, что психоз может быть результатом сниженной способности обновлять свои убеждения при появлении новой информации.
«Наш мозг способен формировать предварительные представления о реальности, и когда в мозг поступает сенсорная информация, нейротипичный мозг может использовать эти новые данные для обновления прежних представлений. Это позволяет нам создавать новые представления, близкие к реальности», — говорит Чжоу. «У больных шизофренией происходит следующее: они слишком сильно полагаются на свои прежние представления. Они не используют столько текущей информации для обновления своих прежних убеждений, поэтому новые представления оторваны от реальности».
Эксперимент выявил замедление процесса принятия решений.
Чтобы проверить эту идею, Чжоу разработал задание, в котором мыши должны были выбирать между двумя рычагами, чтобы получить вознаграждение. Один рычаг предлагал низкое вознаграждение — мышам нужно было шесть нажатий, чтобы получить одну каплю молока. Другой предлагал более высокое вознаграждение, выдавая три капли за одно нажатие.
Поначалу все мыши предпочитали вариант с высокой наградой. Однако со временем усилия, необходимые для выполнения этого варианта, постепенно увеличивались, в то время как рычаг с низкой наградой оставался неизменным.
Здоровые мыши корректировали свое поведение в зависимости от изменений условий. Когда усилия, необходимые для выбора варианта с высокой наградой, становились сопоставимыми с усилиями, необходимыми для выбора варианта с низкой наградой, они в конечном итоге переключались на более легкий вариант и оставались верны ему.
Мыши с мутацией grin2a вели себя иначе. Они дольше переключались между вариантами и откладывали выбор более эффективного решения.
«Мы обнаружили, что нейротипичные животные принимают адаптивные решения в этой меняющейся среде, — говорит Чжоу. — Они могут переключаться со стороны с высокой наградой на сторону с низкой наградой примерно в точке равной ценности, в то время как у животных с мутацией это переключение происходит гораздо позже. Их адаптивное принятие решений происходит намного медленнее по сравнению с животными дикого типа».
Выявлена ключевая нейронная цепь головного мозга.
Используя функциональную ультразвуковую томографию и электрофизиологические исследования, исследователи определили медиодорсальный таламус как область мозга, наиболее пораженную мутацией. Эта область связана с префронтальной корой, образуя таламокортикальную цепь, которая поддерживает принятие решений и исполнительный контроль.
Нейроны в медиодорсальном таламусе, по-видимому, отслеживали изменения ценности различных вариантов выбора. Исследователи также наблюдали различные паттерны нейронной активности в зависимости от того, изучали ли мыши варианты или принимали решение.
Устранение симптомов путем активации цепи
Команда также продемонстрировала, что может обратить вспять поведенческие эффекты мутации. Используя оптогенетику, они модифицировали нейроны в медиодорсальном таламусе таким образом, чтобы они реагировали на свет. Когда эти нейроны активировались, мыши начинали вести себя больше как мыши без мутации.
Хотя мутации в гене grin2a обнаруживаются лишь у небольшой части пациентов с шизофренией, исследователи предполагают, что дисфункция в этой цепи может представлять собой общий механизм, лежащий в основе когнитивных нарушений у некоторых пациентов.
Воздействие на этот сигнальный путь может открыть новые возможности для лечения. В настоящее время команда работает над выявлением конкретных компонентов в этой цепи, на которые можно было бы воздействовать лекарственными препаратами.
Финансирование и дальнейшие направления
Исследование было профинансировано Национальным институтом психического здоровья, Центром исследований психических расстройств имени Пойтраса при Массачусетском технологическом институте, коллективом Ян Тан при Массачусетском технологическом институте, Центром молекулярной терапии им. К. Лизы Ян и Хока Э. Тана при Массачусетском технологическом институте, Исследовательским фондом семьи Стеллинг при Массачусетском технологическом институте, Центром психиатрических исследований им. Стэнли и Фондом исследований мозга и поведения.
Источник: www.sciencedaily.com
