Иммунные клетки чаще всего модифицируют для уничтожения раковых клеток, но теперь ученые показали, что с помощью этой технологии слизистая оболочка кишечника у старых мышей становится похожей на слизистую оболочку кишечника у молодых мышей, что вселяет надежду на то, что аналогичный подход может сработать и у людей.
Крепкая слизистая оболочка кишечника важна для нашего общего здоровья. Shutterstock/3dMediSphere
С возрастом клетки, выстилающие наш кишечник, постепенно теряют способность к самообновлению, что важно для поддержания хорошего иммунитета. Но теперь ученым удалось обратить этот процесс вспять у старых мышей с помощью генетически модифицированных иммунных клеток.
Известная как CAR T-клеточная терапия, она чаще всего используется для лечения некоторых видов рака крови. Процедура включает в себя сбор образца иммунных клеток пациента, называемых Т-клетками, их перепрограммирование в лаборатории для уничтожения раковых клеток, их размножение и последующее введение обратно в кровоток. В последнее время также были продемонстрированы варианты этой методики для лечения солидных опухолей, а также для предотвращения закупорки артерий и лечения аутоиммунного заболевания — волчанки.
В своем последнем исследовании Семир Беяз из лаборатории Колд-Спринг-Харбор в штате Нью-Йорк и его коллеги задались вопросом о потенциале терапии для восстановления функций стареющего кишечника. Они хотели воздействовать на стареющие клетки. Эти клетки, которые накапливаются с возрастом, теряют способность к делению, но остаются метаболически активными, выделяя химические вещества, которые способствуют воспалению и ускоряют дальнейшее старение. Чтобы добраться до них, команда выбрала в качестве мишени белок uPAR, который в большом количестве присутствует на поверхности стареющих клеток.
«Наблюдаемое нами снижение активности стареющего кишечника связано с дефицитом жизнеспособности стволовых клеток, которые обновляют внутреннюю слизистую оболочку кишечника каждые три-пять дней», — говорит Беяз. «Мы предположили, что удаление «нежизнеспособных» стареющих клеток повысит регенеративную способность и жизнеспособность стволовых клеток у старых мышей».
Чтобы проверить эту идею, исследователи модифицировали CAR T-клетки у старых мышей, чтобы они распознавали uPAR на стареющих клетках и удаляли их. После введения модифицированных клеток обратно мышам они наблюдали, что это восстановило активность и количество их стволовых клеток, поддерживающих функцию тканей, до уровней, сопоставимых с уровнями у молодых мышей. Это также улучшило показатели целостности кишечного барьера и воспаления у этих старых мышей в большей степени, чем в другой группе старых мышей, получавших терапию CAR T-клетками, которая не была специально нацелена на uPAR.
«Когда мы удалили эти [стареющие] клетки с помощью генно-модифицированных CAR T-клеток, мы не только остановили процесс старения, но и наблюдали обратный эффект: ткани начали вести себя аналогично тканям молодых мышей», — говорит член команды Корина Амор, также работающая в лаборатории Колд-Спринг-Харбор.
«В конечном итоге это может позволить смягчить связанное со старением ухудшение функции кишечника, что может снизить восприимчивость к таким заболеваниям, как кишечные инфекции, ухудшение структурной целостности кишечника и даже рак», — говорит Туомас Таммела из Мемориального онкологического центра Слоан-Кеттеринг в Нью-Йорке, который не принимал участия в исследовании. Но он добавляет, что исследователям необходимо продемонстрировать, что этот подход также эффективен и безопасен для людей.
Член команды Онур Эскиочак, также работающий в лаборатории Колд-Спринг-Харбор, говорит, что особенно важно определить оптимальную «дозу» терапии, прежде чем ее можно будет опробовать на людях. «Хотя uPAR в значительной степени присутствует в стареющих нежизнеспособных клетках, низкий уровень экспрессии uPAR может также наблюдаться в нормальных тканях при других состояниях», — говорит он.
Стареющие клетки не всегда являются плохой новостью – их связывают с подавлением опухолей и заживлением ран. «Исследователи не сообщают о том, что происходит в других тканях, где количество uPAR-позитивных клеток снижено», – говорит Джесси Поганик из Гарвардской медицинской школы.
Радикальное лечение волчанки с использованием CAR T-клеточной терапии, разработанной для лечения рака.
Пять человек с аутоиммунным заболеванием волчанкой находятся в стадии ремиссии после лечения с помощью варианта CAR-T-терапии, которая изначально была разработана для лечения рака.
Кроме того, мы обычно не лечим старение как таковое у здоровых людей. Более того, CAR-T-терапия дорогостояща и сложна в логистическом плане. Это, наряду с сохраняющимися опасениями по поводу безопасности, означает, что этот подход, вероятно, не будет широко применяться для таких показаний, как обращение вспять последствий старения, в ближайшее время, говорит Джоана Невес из Центра Королевского колледжа Лондона. «Для профилактических показаний или улучшения качества жизни требования к безопасности выше, чем в онкологии».
Однако Беяз утверждает, что обращение вспять снижения функции кишечника в процессе старения — давняя задача, особенно потому, что, по его словам, не существует эффективных методов лечения для поддержания здоровья кишечного барьера, когда его регенеративная способность нарушена. Это исследование — шаг в правильном направлении, демонстрирующий, что мы можем восстановить эту жизненно важную функцию, удалив неэффективные клетки, которые способствуют старению, говорит он.
Журнал Nature Aging DOI: 10.1038/s43587-025-01022-w
Источник: www.newscientist.com
