В области изучения болезни Альцгеймера происходит кардинальное изменение подхода, поскольку все больше данных указывает на то, что заболевание начинается вне головного мозга за много лет до появления симптомов. Это может означать, что нам придется полностью переосмыслить методы профилактики и лечения этого заболевания.
Амилоидные бляшки в головном мозге являются определяющим признаком болезни Альцгеймера, но что, если корни этого заболевания находятся в других частях тела? Алами
Долгое время считалось, что болезнь Альцгеймера возникает в головном мозге, но углубленный геномный анализ предполагает, что первоначально она может быть вызвана воспалением в отдаленных органах, таких как кожа, легкие или кишечник, — возможно, за десятилетия до того, как у человека начнет ухудшаться память. Такое радикальное переосмысление болезни может объяснить, почему лекарства от болезни Альцгеймера до сих пор были неудовлетворительными, поскольку они действуют слишком поздно в процессе развития заболевания. Вместо этого нам, возможно, следует перенаправить наши усилия на борьбу с воспалением в других частях тела.
«Как нейробиологи, мы, как правило, очень сосредоточены на мозге, но это исследование действительно проливает свет на тот факт, что мозг не оторван от остального тела, и когда изменения происходят в остальном теле, это влияет на функционирование мозга», — говорит Донна Уилкок из Университета Индианы, которая не принимала участия в исследовании. «Хотя болезнь Альцгеймера — это заболевание мозга, нам нужно думать о всем организме, когда мы рассматриваем причины ее возникновения».
Чтобы изучить генетические основы болезни Альцгеймера, Сезар Кунья из Центра фундаментальных метаболических исследований Фонда Ново Нордиск в Дании и его коллеги изучили генетические данные более чем 85 000 человек с этим заболеванием и 485 000 человек без него из Европейского биобанка болезни Альцгеймера и деменции. Они также проанализировали активность генов в 5 миллионах отдельных клеток из 40 областей тела и 100 областей мозга.
В рамках этого углубленного исследования ученые изучили 1000 генов с вариантами, повышающими риск развития болезни Альцгеймера. К их удивлению, эти варианты, как оказалось, гораздо реже встречаются в головном мозге, чем в других органах, таких как кожа, легкие, пищеварительная система и селезенка, а также в различных типах иммунных клеток, циркулирующих в крови. «Я постоянно смотрел на график, и он казался неправильным, потому что экспрессия этих генов в отдельных клетках головного мозга была крайне низкой», — говорит Кунья. «Но мы провели дополнительные анализы, и чем больше мы изучали этот вопрос, тем больше понимали, что на самом деле их нет в головном мозге, они в основном находятся в других частях тела».
Известно, что многие из этих генов риска развития болезни Альцгеймера участвуют в регуляции иммунной системы. Более того, они, как правило, наиболее распространены в барьерных тканях – таких как кожа, легкие и кишечник, – которые регулярно защищают от микробов, токсинов и аллергенов, вызывая воспалительные реакции. Это указывает на то, что болезнь Альцгеймера может фактически начинаться с воспаления в этих органах, не относящихся к головному мозгу, известных как периферические органы, говорит Кунья. Определенные генетические варианты могут влиять на степень периферического воспаления и на то, повлияет ли оно впоследствии на головной мозг, говорит он. Если это так, то люди с семейным анамнезом болезни Альцгеймера, унаследовавшие эти генетические варианты, могут быть более восприимчивы к развитию болезни Альцгеймера в ответ на инфекцию или другое воспалительное событие.
Примечательно, что команда обнаружила наивысшую экспрессию этих вариантов генов. Когда речь идет о людях в возрасте от 55 до 60 лет, предполагается, что воспаление в этот период с наибольшей вероятностью приводит к болезни Альцгеймера. Это подтверждается многолетним исследованием на Гавайях, которое показало, что у мужчин с повышенными маркерами воспаления в крови в возрасте около 50 лет вероятность развития этого заболевания в 70-80 лет выше. «Воспаление легких может возникнуть из-за вирусной инфекции в 55 лет, и это может привести к болезни Альцгеймера 30 лет спустя. Но мы пока не знаем почему, поэтому в этой головоломке есть очень важный неразгаданный момент», — говорит Кунья.
Резанур Рахман из Медицинского исследовательского института QIMR Berghofer в Австралии и его коллеги недавно обнаружили, что генетические варианты, связанные с болезнью Альцгеймера, по-видимому, сосредоточены в коже и легких. Но для доказательства того, что они действительно играют функциональную роль в развитии этого заболевания, необходимы дополнительные исследования, говорит Рахман. «Связь не означает причинно-следственную связь».
Тем не менее, полученные результаты подтверждают ряд новых исследований, показывающих, что люди с различными воспалительными заболеваниями, включая экзему, герпес, пневмонию, заболевания десен, болезнь Лайма, сифилис, диабет, высокое кровяное давление и кишечные инфекции, с большей вероятностью заболеют болезнью Альцгеймера в будущем. Эта связь особенно сильна, если воспаление возникает в среднем возрасте, примерно от 45 до 60 лет, что согласуется с наблюдениями Куньи и его команды.
В прошлом мозг считался иммунопривилегированным органом, не подверженным воспалительным процессам, происходящим в других частях тела, говорит Брайс Виссел из больницы Святого Винсента в Сиднее, Австралия. Виссел и его коллеги были одной из первых групп, предположивших, что воспаление является причиной болезни Альцгеймера, что в то время не получило широкого признания, но теперь несколько групп показали, что периферическое воспаление в ответ на инфекции или травмы действительно может влиять на мозг.
Во время воспаления активируются иммунные клетки и высвобождаются сигнальные белки, такие как цитокины, которые, как теперь известно, проникают из крови в мозг. В неопубликованных исследованиях Виссел и его коллеги показали, что цитокины могут активировать процессы, повреждающие связи между клетками мозга, что может быть предшественником проблем с памятью.
Новые вакцины против старения обещают предотвратить такие заболевания, как болезнь Альцгеймера.
Вскоре может появиться возможность вакцинироваться от болезней старости, сохраняя здоровье тела и мозга на более длительный срок.
В то же время исследования других групп показали, что гематоэнцефалический барьер с возрастом становится более проницаемым, что может способствовать более глубокому проникновению воспалительных цитокинов и иммунных клеток из крови в мозг. Это может объяснить, почему воспаление, по-видимому, представляет большую проблему в среднем возрасте, чем в молодости, говорит Кунья.
В настоящее время преобладающее понимание болезни Альцгеймера заключается в том, что она вызвана накоплением неправильно свернутых бета-амилоидных и тау-белков в головном мозге. Однако лекарства, которые удаляют эти белки, имели ограниченный успех, что указывает на то, что их накопление является реакцией на заболевание, а не его фундаментальной причиной. «Проблема в том, что мы пытаемся лечить конечный результат заболевания», — говорит Кунья.
По его словам, это похоже на ошибки, допущенные ранее в области лечения ожирения. В прошлом препараты от ожирения разрабатывались для непосредственного воздействия на избыточную жировую ткань, но они не работали. Затем геномные исследования показали, что варианты генов, связанные с ожирением, как правило, имеют более высокую экспрессию в головном мозге, вызывая нарушение регуляции аппетита и энергетического баланса. Это привело к разработке компанией Novo Nordisk препарата для снижения веса семаглутида (продается под такими названиями, как Ozempic и Wegovy), который модулирует мозговые пути для снижения аппетита.
Если болезнь Альцгеймера действительно вызвана периферическим воспалением, нам потребуется применять другие подходы к ее лечению, говорит Кунья.
Одно из многообещающих направлений исследований заключается в том, что вакцинация в среднем возрасте, по-видимому, защищает от болезни Альцгеймера. Недавнее исследование в Калифорнии показало, что у взрослых, получивших обе дозы вакцины против опоясывающего лишая (рекомендуемой для всех лиц старше 50 лет в США), вероятность развития болезни Альцгеймера к 65 годам и старше была примерно на 50 процентов ниже. Другое исследование показало, что у людей в возрасте 50 лет и старше, получивших вакцину БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена) в качестве лечения рака мочевого пузыря, риск развития болезни Альцгеймера был на 20 процентов ниже.
Кардинальное переосмысление болезни Паркинсона вселяет новую надежду на лечение.
Всё больше данных свидетельствует о том, что может существовать два отдельных типа самого быстрорастущего в мире неврологического заболевания. Может ли это новое понимание привести к столь необходимым новым методам лечения?
Возможно, это связано с тем, что вакцины стимулируют стареющую иммунную систему и, таким образом, уменьшают воспаление. «В 55 лет, возможно, нам нужно встряхнуть иммунную систему и сказать: „Эй, тебе нужно проснуться, тебе все еще нужно работать“», — говорит Уилкок. — «Потому что, как правило, все прививки мы делаем в детстве».
Помимо вакцин, существует ряд других мер, которые, как было доказано, снижают воспаление и защищают от болезни Альцгеймера. К ним относятся средиземноморская диета, ограничение потребления алкоголя, физические упражнения, отказ от курения, а также снижение артериального давления и уровня холестерина.
Кунья говорит, что сейчас задача состоит в том, чтобы убедить других нейробиологов рассматривать периферическое воспаление как потенциальный фактор, способствующий развитию болезни Альцгеймера в головном мозге. «На конференциях мне говорили: „Если вы не изучаете амилоид, вы не изучаете болезнь Альцгеймера“», — говорит он. «Очевидно, что если вы занимаетесь изучением амилоида 30 или 40 лет, вам будет трудно изменить свою точку зрения».
medRxiv DOI: 10.64898/2026.02.09.26344392
Источник: www.newscientist.com
